作药物组合物,本发明化合物还可以 与其他药学上可接受的药效成分一起用作药物组合物。
[0047] 作为药物组合物,可以是片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、丸剂、溶液剂、混悬剂、糖浆 剂、注射剂、软膏剂、栓剂、喷雾剂等。
[0048] 进一步地,片剂可以是在添加药学上允许的辅料和/或载体的情况下制成的糖衣 片、薄膜衣片、肠溶性包衣片或双层片、多层片。
[0049] 本发明的辅料和/或载体可以如下:
[0050] 制成固体制剂,可以使用添加剂,例如蔗糖、乳糖、纤维素糖、麦芽糖醇、葡萄糖、淀 粉类、琼脂、海藻酸盐类、甲壳素、壳聚糖类、果胶类、阿拉伯树胶类、明胶类、胶原类、酪蛋 白、白蛋白、磷酸钙、山梨糖醇、甘氨酸、甘油、聚乙二醇、碳酸氢钠、滑石等。
[0051 ]制成半固体制剂,可以使用动植物性油脂(橄榄油、玉米油、蓖麻油等)、矿物性油 月旨(凡士林、白凡士林、固态石蜡等)、蜡类(霍霍巴油、巴西棕榈蜡、蜂蜡等)、部分合成或全 合成的甘油脂肪酸酯(月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸等)等。
[0052]制成液体制剂,可使用添加剂,例如氯化钠、葡萄糖、山梨糖醇、甘油、橄榄油、丙二 醇、乙醇等。尤其制成注射剂的情况下,可以使用无菌水溶液,例如生理盐水、等渗液、油性 液,如麻油、大豆油。另外,还可以根据需要,并用适当的助悬剂,如羧甲基纤维素钠,非离子 表面活性剂、助溶剂,如苯甲酸苄酯、苯甲醇等。
[0053]这些制剂的有效成分的量为制剂的0.01~80重量%,适宜为1~50重量%,给药量 根据患者的症状、体重、年龄等不同而变化。
[0054]实施例1苯丙素类化合物的制备
[0055]本实施例提供式(I)所示苯丙素类化合物的一种制备方法,包括如下步骤:
[0056] S1.取大叶千斤拔50kg,以根部为原料,干燥,切成小块。经8倍量60%的乙醇回流 提取3次,每次2小时,将提取液合并,浓缩至无醇味,得浸膏备用;
[0057] S2.将步骤S1中浓缩后的浸膏溶于10L水中,采用D101大孔吸附树脂柱对其进行洗 脱,洗脱剂为水,洗脱3个柱体积,收集洗脱液,命名为MM-1,备用;
[0058] S3.将步骤S2中收集到的流分MM-1用反相0DS柱层析进行洗脱,洗脱剂为甲醇-水 系统,其体积比为25:75,洗脱18个柱体积,按每3个柱体积收集一个流分的洗脱液,按顺序 收集 6 个流分,分别命名为:MM-11,MM-12,MM-13,MM-14,MM-15,MM-16备用;
[0059] S4.将步骤S3中的收集到的流分MM-12用制备液相分离,制备液相色谱柱为:YMC, 20mm*250mm,流速:5ml/min,流动相为甲醇-水-乙酸系统,甲醇:水:乙酸的体积比为25:75: 0.01,按出峰顺序收集洗脱液,共收集7个流分,分别命名为MM-121,丽-122,^-123,MM-124,MM-125,MM-126,MM-127,备用;
[0060] S5.将步骤S4中收集到的流分MM-124用制备液相纯化,制备液相色谱柱为:YMC, 20mm*250mm,流速:5ml /min,流动相为甲醇-水-乙酸系统,甲醇:水:乙酸的体积比为15:85: 〇. 01,收集洗脱液,重结晶后得到所述苯丙素类化合物。
[0061 ]实施例2苯丙素类化合物的制备
[0062]本实施例提供式(I)所示苯丙素类化合物的一种制备方法,包括如下步骤:
[0063] S1.取大叶千斤拔40kg,以根部为原料,干燥,切成小块。经6倍量50%的乙醇回流 提取2次,每次1小时,将提取液合并,浓缩至无醇味,得浸膏备用;
[0064] S2.将步骤S1中浓缩后的浸膏溶于5L水中,采用D101大孔吸附树脂柱对其进行洗 脱,洗脱剂为乙醇与水的体积比为15:85,洗脱3个柱体积,收集洗脱液,命名为MM-1,备用;
[0065] S3.将步骤S2中收集到的流分MM-1用反相0DS柱层析进行洗脱,洗脱剂为甲醇-水 系统,其体积比为20:80,洗脱18个柱体积,按每3个柱体积收集一个流分的洗脱液,按顺序 收集 6 个流分,分别命名为:MM-11,MM-12,MM-13,MM-14,MM-15,MM-16备用;
[0066] S4.将步骤S3中的收集到的流分MM-12用制备液相分离,制备液相色谱柱为:YMC, 2 0mm* 2 5 0mm,流速:10m 1 /m i η,流动相为甲醇-水-乙酸系统,甲醇:水:乙酸的体积比为3 5: 65:0.01,按出峰顺序收集洗脱液,共收集7个流分,分别命名为丽-121,丽-122,11-123,11-124,ΜΜ-125,ΜΜ-126,ΜΜ-127,备用;
[0067] S5.将步骤S4中收集到的流分ΜΜ-124用制备液相纯化,制备液相色谱柱为:YMC, 20mm*250mm,流速:5ml /min,流动相为甲醇-水-乙酸系统,甲醇:水:乙酸的体积比为15:85: 〇. 01,收集洗脱液,重结晶后得到所述苯丙素类化合物。
[0068] 实施例3苯丙素类化合物的制备
[0069] 本实施例提供式(I)所示苯丙素类化合物的一种制备方法,包括如下步骤:
[0070] S1.取大叶千斤拔60kg,以根部为原料,干燥,切成小块。7倍量70%的乙醇回流提 取4次,每次3小时,将提取液合并,浓缩至无醇味,得浸膏备用;
[0071] S2.将步骤S1中浓缩后的浸膏溶于8L水中,采用D101大孔吸附树脂柱对其进行洗 脱,洗脱剂为乙醇与水的体积比为10:90,洗脱3个柱体积,收集洗脱液,命名为MM-1,备用; [0072] S3.将步骤S2中收集到的流分MM-1用反相0DS柱层析进行洗脱,洗脱剂为甲醇-水 系统,其体积比为30:70,洗脱18个柱体积,按每3个柱体积收集一个流分的洗脱液,按顺序 收集 6 个流分,分别命名为:MM-11,MM-12,MM-13,MM-14,MM-15,MM-16备用;
[0073] S4.将步骤S3中的收集到的流分MM-12用制备液相分离,制备液相色谱柱为:YMC, 2 Omm* 2 5 Omm,流速:1 Om 1 /m i η,流动相为甲醇-水-乙酸系统,甲醇:水:乙酸的体积比为3 0: 70:0.01,按出峰顺序收集洗脱液,共收集7个流分,分别命名为丽-121,丽-122,11-123,11-124,ΜΜ-125,ΜΜ-126,ΜΜ-127,备用;
[0074] S5.将步骤S4中收集到的流分ΜΜ-124用制备液相纯化,制备液相色谱柱为:YMC, 20mm*250mm,流速:5ml /min,流动相为甲醇-水-乙酸系统,甲醇:水:乙酸的体积比为15:85: 〇. 01,收集洗脱液,重结晶后得到所述苯丙素类化合物。
[0075] 实施例4苯丙素类化合物的制备
[0076] 本实施例提供式(I)所示苯丙素类化合物的一种制备方法,包括如下步骤:
[0077] S1.取大叶千斤拔50kg,以根部为原料,干燥,切成小块。8倍量60%的乙醇回流提 取2次,每次1.5小时,将提取液合并,浓缩至无醇味,得浸膏备用;
[0078] S2.将步骤S1中浓缩后的浸膏溶于6L水中,采用D101大孔吸附树脂柱对其进行洗 脱,洗脱剂为乙醇与水的体积比为5:95,洗脱3个柱体积,收集洗脱液,命名为MM-1,备用; [0079] S3.将步骤S2中收集到的流分MM-1用反相0DS柱层析进行洗脱,洗脱剂为甲醇-水 系统,其体积比为25:75,洗脱18个柱体积,按每3个柱体积收集一个流分的洗脱液,按顺序 收集 6 个流分,分别命名为:MM-11,MM-12,MM-13,MM-14,MM-15,MM-16备用;
[0080] S4.将步骤S3中的收集到的流分MM-12用制备液相分离,制备液相色谱柱为:YMC, 2 0mm* 2 5 0mm,流速:10m 1 /m i η,流动相为甲醇-水-乙酸系统,甲醇:水:乙酸的体积比为2 5: 75:0.01,按出峰顺序收集洗脱液,共收集7个流分,分别命名为丽-121,丽-122,11-123,11-124,ΜΜ-125,ΜΜ-126,ΜΜ-127,备用;
[0081 ] S5 .将步骤S4中收集到的流分ΜΜ-124用制备液相纯化,制备液相色谱柱为:YMC, 20mm*250mm,流速:5ml /min,流动相为甲醇-水-乙酸系统,甲醇:水:乙酸的体积比为15:85: 〇. 01,收集洗脱液,重结晶后得到所述苯丙素类化合物。
[0082]实施例5苯丙素类化合物的制备
[0083]本实施例提供式(I)所示苯丙素类化合物的一种制备方法,包括如下步骤:
[0084] S1.取大叶千斤拔50kg,以根部为原料,干燥,切成小块。8倍量80%的乙醇回流提 取2次,每次1.5小时,将提取液合并,浓缩至无醇味,得浸膏备用;
[0085] S2.将步骤S1中浓缩后的浸膏溶于6L水中,采用D101大孔吸附树脂柱对其进行洗 脱,洗脱剂为乙醇与水的体积比为10:90,洗脱3个柱体积,收集洗脱液,命名为MM-1,备用;
[0086] S3.将步骤S2中收集到的流分MM-1用反相0DS柱层析进行洗脱,洗脱剂为甲醇-水 系统,其体积比为28:72,洗脱18个柱体积,按每3个柱体积收集一个流分的洗脱液,按顺序 收集 6 个流分,分别命名为:MM-11,MM-12,MM-13,MM-14,MM-15,MM-16备用;
[0087] S4.将步骤S3中的收集到的流分MM-12用制备液相分离,制备液相色谱柱为:YMC, 2 Omm* 2 5 Omm,流速:1 Om 1 /m i η,流动相为甲醇-水