一种二咖啡酰亚精胺衍生物糖苷及其用图_2

文档序号:9881029阅读:来源:国知局
、F2.9.2.2、F2.9.2.3、F2.9.2.4、 F2.9.2.5和F2.9.2.6共6个子馏分;
[0043] (11)将子馈分F2.9.2.4经反相制备级HPLC制备(Cosmosil Packed C18column), 使用流速为8mL/min的体积比为10:90:0.1的乙腈-水-三氟乙酸进行洗脱,得到式(XIII)化 合物的三氟乙酸盐;
[0044] (12)将子馈分F2 · 9 · 2 · 5经反相制备级HPLC制备(Cosmosil Packed C18column), 使用流速为8mL/min的体积比为12:88:0.1的乙腈-水-三氟乙酸进行洗脱,得到式(VIII)化 合物的三氟乙酸盐;
[0045] (13)将体积比为10:90:0.1的甲醇-水-三氟乙酸洗脱得到的子馏分F2.9.3经过反 相制备级HPLC制备(Cosmosil Packed C18column),使用流速为8mL/min的体积比为18:82: 〇 · 1的甲醇-水-三氟乙酸进行洗脱,得到F2.9.3.1、F2.9.3.2、F2.9.3.3、F2.9.3.4、 F2.9.3.5和F2.9.3.6共6个子馏分;
[0046] (14)将子馈分F2 · 9 · 3 · 3经反相制备级HPLC制备(Phenomex Gemini C18column), 使用流速为8mL/min的体积比为15:85:0.1的甲醇-水-氨水进行洗脱,得到式(XIV)化合物;
[0047] (15)将子馈分F2 · 9 · 3 · 5经反相制备级HPLC制备(Cosmosil Packed C18column), 使用流速为8mL/min的体积比为10:90:0.1的乙腈-水-三氟乙酸进行洗脱,得到式(XII)化 合物的三氟乙酸盐;
[0048] (16)将子馈分F2·9·3·6经反相制备级HPLC制备(Cosmosil Packed C18column), 使用流速为8mL/min的体积比为12:88:0.1的乙腈-水-三氟乙酸进行洗脱,得到式(IX)化合 物和式(X)化合物的混合物的三氟乙酸盐;
[0049] (17)将体积比为15:85:0.1的甲醇-水-三氟乙酸洗脱得到的子馏分F2.9.5经过反 相制备级HPLC制备(Cosmosil Packed C18column),使用流速为8mL/min的体积比为20:80: 0.1,的甲醇-水_三氟乙酸进行洗脱,得到?2.9.5.1、?2.9.5.2、?2.9.5.3和?2.9.5.4共4个 子馏分;
[0050] (18)将子馈分F2·9·5· 1经反相制备级HPLC制备(Cosmosil Packed C18column), 使用流速为8mL/min的体积比为10:90:0.1的乙腈-水-三氟乙酸进行洗脱,得到式(V)化合 物和式(VI)化合物的三氟乙酸盐;
[0051] (19)将子馈分F2 · 9 · 5 · 2经反相制备级HPLC制备(Phenomex Gemini C18column), 使用流速为8mL/min的体积比为15:85:0.1的甲醇-水-氨水进行洗脱,得到式(VII)化合物。 [0052]本发明的再一个目的是提供一种抗氧化药物组合物用于预防或治疗神经退行性 疾病和提供一种抗病毒剂的药物组合物用于预防或治疗病毒感染性疾病,所述药物组合物 包括作为活性成分的式(I)化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的辅料。
[0053]优选的式(I)化合物为式(II) 一式(XIV)化合物或其药学上可接受的盐,药学上可 接受的辅料包括但不限于稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、稳定剂、溶剂等。
[0054] 本发明所述稀释剂包括但不限于淀粉、微晶纤维素、蔗糖、糊精、乳糖、糖粉、葡萄 糖等;
[0055] 所述润滑剂包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸、氯化钠、油酸钠、月桂醇硫酸钠、泊洛 沙母等;
[0056] 所述粘合剂包括但不限于水、乙醇、淀粉浆、糖浆、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维 素钠、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮等;
[0057] 所述崩解剂包括但不限于淀粉泡腾混合物即碳酸氢钠和枸橼酸、酒石酸、低取代 轻丙基纤维素等;
[0058] 所述稳定剂包括但不限于多糖如金合欢胶、琼脂、藻酸、纤维素醚和羧甲基甲壳酯 等;
[0059] 所述溶剂包括但不限于水、平衡的盐溶液等。
[0060] 本发明的药物组合物可以口服给药或注射给药,相应的所述药物组合物的剂型包 括但不限于固体口服制剂、液体口服制剂、注射剂等;
[0061 ]优选的所述固体口服制剂包括片剂、颗粒剂、胶囊剂、滴丸剂、散剂等,液体口服制 剂包括口服液、乳剂等;注射剂包括:小水针剂、大输液、冻干粉针等;
[0062] 更优选的所述片剂包括分散片、肠溶片等。
[0063] 本发明的各制剂可以根据药物领域的常规工艺制备而成。
[0064] 本发明药物制剂中含有的活性成份(即本发明化合物)的量可以根据患者的病情、 医生诊断的情况特定的加以应用,活性化合物的剂量或浓度在一个较宽的范围内调节,活 性化合物的含量范围为药物组合物的1 %~90 % (重量)。
[0065] 有益效果:
[0066] 本发明相对于现有技术,具有以下的优点和有益效果:本发明所示的二咖啡酰亚 精胺衍生物糖苷是新的二咖啡酰亚精胺衍生物糖苷,本发明通过生物活性测试实验表明 本发明的二咖啡酰亚精胺衍生物糖苷具有抗氧化活性,并经果蝇动物模型证明具有抗老年 痴呆作用;同时还具有抗呼吸道合胞病毒(RSV)活性,大部分化合物的活性甚至还优于阳性 对照药物或与阳性对照药物相当。这些新的二咖啡酰亚精胺衍生物糖苷适合用做抗氧化 剂,可显著改善老年痴呆患病状态下的认知功能;并抑制病毒的增殖,预防或治疗相关疾 病。
【具体实施方式】
[0067] 以下实施例旨在说明本发明而不是本发明进一步的限定,本发明可以按
【发明内容】
所述的任一方式实施。
[0068] 下列实施例中,质谱仪为德国Finnigan公司生产的LCQ Advantage MAX质谱仪。超 导核磁共振仪为Bruker AV-300,Bruker AV-400和Bruker AV-600。柱色谱HP-20大孔树脂 为日本Mitsubishi公司产品。薄层色谱用硅胶GF254和柱色谱硅胶(200-300目)均为青岛海 洋化工厂产品。反相0DS填料(50μπι)为日本YMC公司产品。中低压液相色谱仪为上海利穗电 子科技有限公司产品。液相分离所使用制备级色谱柱为Phenomex Gemini C18column(21.2 X 250mm, 5μηι)或Cosmosil Packed C18column(20 · 0 X 250mm, 5μηι)。液相色谱用乙臆或甲醇 为色谱纯,水为双重蒸馏水,其他试剂均为分析纯。
[0069]实施例1式(II) 一式(XIV)化合物的制备
[0070] 19.5kg枸杞子用100L乙醇-水(60:40,v/v)加热回流提取3次,每次2小时。过滤后, 滤液经减压浓缩得浓缩液。浓缩液经大孔树脂柱层析,依次用体积比为0:100、30:70、50: 50、70:30和95:5的乙醇-水洗脱,得到5个馏分FI、F2、F3、F4、F5。接下来对体积比为30:70的 乙醇-水洗脱得到的馏分F2,取70.0克F2进行常压硅胶柱层析,依次用体积比为95:5:0、90: 10:1、85:15:1.5、80:20:2、70:30:3、60:40:4、50:50:5、40:60:6 和0:100:0 的氯仿-甲醇-水 洗脱,得到卩2.1、?2.2、?2.3、?2.4、?2.5小2.6、?2.7小2.8、?2.9和?2.10共10个子馏分。然后 将体积比50:50:5氯仿-甲醇-水洗脱得到的子馏分F2.8(10. lg)过中低压液相0DS柱层析, 依次用体积比为 10 :90:0.1、15:85:0· 1、20:80:0.1、25 :75:0.1、30: 70:0.1、40:60:0.1 和 100:0:0的甲醇-水-三氟乙酸洗脱,得到F2 · 8 · 1、F2 · 8 · 2、F2 · 8 · 3、F2 · 8 · 4、F2 · 8 · 5、F2 · 8 · 6、 F2.8.7和F2.8.8共8个子馏分。将体积比为10:90:0.1的甲醇-水-三氟乙酸洗脱得到的子馏 分F2.8. l(0.5g)经过反相制备级HPLC制备(Cosmosil Packed C18column),使用流速为 8mL/min的甲醇-水-三氟乙酸(20 : 80 : 0 · 1,v/v/v)进行洗脱,得到F2 · 8 · 1 · 1、F2 · 8 · 1 · 2、 F2.8.1.3、F2.8.1.4和F2.8.1.5共5个子馏分。将子馏分F2.8.1.3 (48.3mg)经反相制备级 HPLC制备(Cosmosi 1 Packed C18column),使用流速为8mL/min的乙腈-水-三氟乙酸(10: 90 :0.1,v/v/v)进行洗脱,得到式(XI)化合物的三氟乙酸盐(tR: 75.8min,10 . Omg,纯度 95% );将子馈分 F2.8. 1.4(153.5mg)经反相制备级HPLC制备(Phenomex Gemini C18column),使用流速为8mL/min的甲醇-水-三氟乙酸(20:80:0.1,v/v/v)进行洗脱,得到 式(Π )化合物的三氟乙酸盐(tR: 104.5min,129.9mg,纯度95%);将子馏分F2.8.1.5 (87.6mg)经反相制备级HPLC制备(Cosmosil Packed C18column),使用流速为8mL/min的乙 腈-水-三氟乙酸(10:90:0 · 1,v/v/v)进行洗脱,得到式(III)化合物(tR: 117 · 7min,44 · 6mg, 纯度95% )和式(IV)化合物的三氟乙酸盐(tR: 131.5min,6.Omg,纯度95% );
[0071] 类似的,将体积比40:60:6氯仿-甲醇-水洗脱得到的子馏分F2.9(3.8g)过中低压 液相 0DS 柱层析,依次用体积比为 5:95:0 · 1、10:90:0 · 1、15:85:0 · 1、20:80:0 · 1、25:75:0 · 1、 30:70:0 · 1、40:60:0 · 1和100:0:0的甲醇-水-三氟乙酸洗脱,得到 F2 · 9 · 1、F2 · 9 · 2、F2 · 9 · 3、 F2 · 9 · 4、F2 · 9 · 5、F2 · 9 · 6、F2 · 9 · 7、F2 · 9 · 8和F2 · 9 · 9共9个子馏分。将体积比为10:90:0 · 1的甲 醇-水-三氟乙酸洗脱得到的子馏分F2.9.2(170.6mg)经过反相制备级HPLC制备(Cosmosil Packed C18column),使用流速为8mL/min的甲醇-水-三氟乙酸(18:82:0.1,v/v/v)进行洗 脱,得到F2.9.2.1、F2.9.2.2、F2.9.2.3、F2.9.2.4、F2.9.2.5 和 F2 · 9 · 2 · 6共 6个子馏分。将子 馏分F2.9.2.4(41 .Omg)经反相制备级HPLC制备(Cosmosil Packed C18column),使用流速 为8mL/min的乙腈-水-三氟乙酸(10:90:0.1,v/v/v)进行洗脱,得到式(XIII)化合物的三氟 乙酸盐(t R: 32. Omin,29.7mg,纯度
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