3H) ,7.16(t ,J = 7.4Hz,lH) ,6.31(d ,J = 7.4Hz,2H) ,3.92(s, 3H) .HRMS(ESI)calcd.for C23Hi9ClFN6〇3[M+H] + = 481 · 1186,found 481 · 1188。
[0065] 实施例6 4-(4-(2-丙烯酰基-氨基-4-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶基-2-基） 氨基)苯基)哌嗪-1 -基)-N-羟基丁酰胺盐酸盐
[0066] 反应式：
[0068]试剂和反应条件：1)丙酮，碳酸钾，回流，5小时；2)硼氢化钠，六水合氯化镍，二氯 甲烷：甲醇= 4:1，0°C至室温，30分钟；3)二氯甲烷，三乙胺，-5 °C，30分钟;4)氢氧化铝，四氢 呋喃：水=1:1，室温，3小时；5) 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，1-羟基苯并 三氮唑，N，N-二甲基甲酰胺:二氯甲烷=1: 2，45°C，5小时;6) 1M盐酸乙醚溶液，0 °C，30分钟 至1小时。
[0069] 步骤1:乙基4-(4-(4-( (4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基）嘧啶-2-基）氨基）-2-硝基苯 基)哌嗪-1-基)丙酸乙酯的制备：
[0070] 原料1:4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-( 3-硝基-4-(哌嗪-1-基)苯基）嘧啶-2-胺按 照Bioorg.Med·Chem.Lett ·，2008，18( 12)，3513-3516·所述方法制备。
[0071] 将4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基）-N_( 3-硝基-4-(哌嗪-1-基）苯基）嘧啶-2-胺 (1. Ommo 1)和溴丙酸乙酯（1. Ommo 1)加到50mL三口烧瓶中，并加入1 OmL的丙酮，加热回流，使 混合物搅拌反应5小时。反应结束后冷却到室温，向反应液中加20mL水，用20mL二氯甲烷萃 取三次，合并有机相，有机相旋干，得到黄色固体。
[0072] Yellow solid；m.p.:106.1-106.5°C ；ΧΗ NMR(500MHz,DMS〇-d6)5l〇.28(s,1H), 9.60(s,lH),8.56-8.40(m,3H),8.33(s,lH),7.26-7.52(m,3H),7.29-7.20(m,lH),3.92(s, 3H),3.37-3.30(m,4H),3,15-3.10(m,4H),2.48(t,J=8.2Hz,4H),1.69-1.64(m,2H).HRMS (ESI)calcd.for C29H34N7〇4[M+H] + = 544.2667,found 544.2668。
[0073] 步骤2:乙基4-(4-(2-氨基-4-( (4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基）嘧啶-2-基）氨基）苯 基)哌嗪-1-基)丙酸乙酯的制备
[0074] 将乙基4-(4-(4-( (4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基）嘧啶-2-基)氨基)-2-硝基苯基）哌 嗪-1 -基)丙酸乙酯(〇. 5mmo 1)溶解于5mL甲醇和20mL二氯甲烷混合溶液中，加入六水氯化镍 (1. Ommol)，体系混合均匀后，在冰浴条件下分批加入硼氢化钠(2. Ommol)，反应30min，转移 至室温，继续搅拌反应30分钟。反应结束后，向体系中加入10mL水，搅拌15分钟，抽滤，用乙 酸乙酯洗涤滤饼3 -4次，收集滤液，并用乙酸乙酯萃取滤液，收集乙酸乙酯层。将乙酸乙酯层 减压旋干，得棕色固体。
[0075] Yellow sol id；m.p.:117.3-117.5 °C ；ΧΗ NMR(500MHz,DMS〇-d6)5l〇.28(s , 1H), 9.60(s,lH),8.56-8.40(m,3H),8.33(s,lH),7.26-7.52(m,3H),7.29-7.20(m,lH),5.02(s, 1H),4.94(s,2H),3.92(s,3H),3.37-3.34(m,4H),3.15-3.10(m,4H),2.48(t,J=8.2Hz, 4H)，1.69-1.62(m，2H).HRMS(ESI)calcd.for C29H36N7〇2[M+H]+=514.2925,found 514.2925。
[0076] 步骤3:乙基4-(4-(2-丙烯酰胺-4-( (4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基）嘧啶-2-基)氨基） 苯基)哌嗪-1-基)丙酸乙酯的制备
[0077] 将乙基4-(4-(2-氨基-4-( (4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基）嘧啶-2-基)氨基)苯基）哌 嗪-1 -基)丙酸乙酯（1. Ornmo 1)加入到2 5mL三口烧瓶中，并加入三乙胺(4. Ommo 1)和1 OmL的二 氯甲烷，将反应瓶置于_5°C至-10°C的冰浴中。待内温控制在_5°C至-10°C，再缓慢加入丙烯 酰氯（1. Ommo 1)，使混合物搅拌反应30分钟。反应结束后，向反应液中加20mL7K，用20mL二氯 甲烷萃取三次，合并有机相，有机相旋干，得到黄色固体。
[0078] Yellow sol id；m.p.:117.3-117.5 °C ；ΧΗ NMR(500MHz,DMS〇-d6)5l〇.28(s , 1H), 10.08(s,lH),9.60(s,lH),8.56-8.40(m,3H),8.33(s,1H),7.26-7.52(m,3H),7.29-7.20 (m,lH),6.59(d ,J = 2.4Hz,lH) ,6.48(d ,J = 2.4Hz , 1H), 6.26(s, 1H)5.02(s , 1H), 3.92(s, 3H),3.37-3.34(m,4H),3.15-3.11(m,4H),2.48(t,J=8.2Hz,4H),1.69-1.62(m,2H).HRMS (ESI)calcd.for C32H38N7〇3[M+H] + = 568.3031，found 568.3031。
[0079] 步骤4:乙基4-(4-(2-丙烯酰胺-4-( (4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基）嘧啶-2-基)氨基） 苯基)哌嗪-1-基)丁酸的制备
[0080] 将乙基4-(4-(2-丙烯酰胺-4-( (4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基）嘧啶-2-基）氨基）苯 基）哌嗪-1 -基）丙酸乙酯（1. Ommo 1)和氢氧化锂（1 Ommo 1)加入到2 5mL三口烧瓶中，并加入 8mL的四氢咲喃和8mL的水，反应1小时。反应完全后，用盐酸将反应体系PH调至7左右，析出 淡黄色黄色固体。
[0081] Yellow solid；m.p.:117.3-117.5°C ；ΧΗ NMR(500MHz,DMS〇-d6)5l〇.28(s , 1H), 10.08(s,lH),10.01(s,lH),9.60(s,lH),8.56-8.40(m,3H),8.33(s,lH),7.52-7.26(m, 3H) ,7.29-7.20(m,lH) ,6.59(d ,J = 2.4Hz , 1H) ,6.48(d ,J = 2.4Hz , 1H), 6.26(s, 1H), 5.02 (s,lH),3.37-3.29(m,4H),3.15-3.09(m,4H),2.48(t,J=8.2Hz,4H).HRMS(ESI)calcd.for C30H34N7O3 [M+H]+ = 540.2718, found 540.2719 〇
[0082] 步骤5 :4-(4-(2-丙烯酰胺-4-( (4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基）嘧啶-2-基）氨基）苯 基)哌嗪-1-基)-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧代)丁酰胺的制备
[0083] 将乙基4-(4-(2-丙烯酰胺-4-( (4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基）嘧啶-2-基）氨基）苯 基)哌嗪-1-基）丁酸（lmmol)和0-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺（1.2mmol)溶解到溶解于12mL 二氯乙烷和4mLN，N-二甲基甲酰胺混合溶液中，向反应液中加入1 -(3-二甲氨基丙基)-3-乙 基碳二亚胺盐酸盐（1.32mmol)，1-羟基苯并三氮唑（1.32mmol)，置于40°C搅拌反应4小时。 反应结束后，向反应液中加30mL水，用20mL二氯甲烷萃取三次，合并有机相，有机相旋干，经 柱层析纯化(流动相为二氯甲烷：甲醇=90:1)得黄色的固体。
[0084] Yellow solid；m.p.:117.3-117.5°C ；ΧΗ NMR(500MHz,DMS〇-d6)5l〇.28(s , 1H), 10.08(s,lH),9.60(s,lH),8.56-8.40(m,3H),8.33(s,1H),7.26-7.52(m,3H),7.29-7.20 (m,lH) ,6.59(d,J = 2.4Hz,lH) ,6.48(d,J = 2.4Hz,lH) ,6.26(s,lH) ,5.71-5.62(m,lH), 5.02(s,lH),3.67-3.62(m,2H),3.37-3.26(m,4H),3.15-3.09(m,4H),2.48(t,J=8.2Hz, 4H) 1 · 75(m，6H) ·HRMS(ESI)calcd· for C35H43N8〇4[M+H] + = 639 · 3402，found 639 · 3404。
[0085] 步骤5:4-(4-(2-丙烯酰基-氨基-4-( (4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶基-2-基)氨 基)苯基)哌嗪-1 -基)-N-羟基丁酰胺盐酸盐的制备
[0086] 将4-(4-(2-丙烯酰胺-4-( (4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基）嘧啶-2-基)氨基)苯基）哌 嗪-1 -基)-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧代)丁酰胺（lmmo 1)加入到25mL三口烧瓶中，并加入 8mL的二氯乙烷。冰浴条件下滴入1M盐酸的乙醚(3.4mL)溶液，低温反应1小时。反应完成后 有固体析出，减压抽滤，得到黄色固体。
[0087] Yellow solid;m.p. :165.3-166.11^? 匪R(500MHz，DMS0-d6)S9.07(s，lH), 8.93(s,lH) ,8.45(s,lH) ,8.34(d,J = 5.3Hz,lH) ,8.22(d,J = 7.6Hz,lH) ,7.38(d,J = 7.6Hz,lH),7.32-7.26(m,5H),7.15-7.09(m,2H),6.42(dd,J=16.9,1.3Hz,lH),6.32(dd,J = 16.9,l.lHz,lH),5.79(dd ,J=10.1,1.2Hz,lH),3.93(s,3H),3.74-3.67(m,4