含羧酸肟脂的1,3,4-噁二唑类化合物、其制备方法及应用
【技术领域】
[0001 ]本发明涉及化工技术领域，具体来说涉及一种含羧酸肟脂的1，3，4-噁二唑类化合 物，同时涉及该含羧酸肟脂的1，3，4-噁二唑类化合物的制备方法，及该含羧酸肟脂的1，3， 4-噁二唑类化合物在抑制植物细菌方面的应用。
【背景技术】
[0002] 自1761年人们首次应用硫酸铜处理种子防治小麦腥黑穗病以来，化学农药一直在 农业生产占据重要地位，是最有效的植物保护手段。但是随着用药的积累，植物病菌的抗药 性逐渐显现出来，迫使人们不断寻求新型高效的抗病菌药物。1，3，4-噁二唑作为重要的五 元杂环化合物在抑菌、抗病毒及抗癌药物的研发中一直扮演重要角色，其广谱的生物活性 一直是人们研究的热点。同时肟脂结构被广泛应用于对药物分子的结构修饰中，是一类重 要的生物活性基团。
[0003] 2014年，Su等（Su，S. H. ; Zhou, X. ; Zhou, Y. ; Liao, G.P. ; Shi, L. ; Yang, X . ; Zhang , X. ;Jin , L.H. Synthesis and biological evaluation of novel sulfonederivatives containing 1，3，4-〇xadiazole moiety [J].ff. J. Org. Chem., 2014, 2: 18-27.)设计合成了一系列含1，3,4-噁二唑环的砜类衍生物并测试了其小麦赤 霉病菌(G. zeae)、辣椒枯萎病菌(F. oxysporum)、苹果腐烂病菌(C. mandshurica)、马铃 薯晚疫病菌（P. infestans)、水稻纹枯病菌（P. sasakii)、油菜菌核病菌（S. sclerotiorum)六种植物病原真菌的抑制活性以及水稻白叶枯病菌(X. oryzae)、烟草青枯 病菌(R. solanacearum)两种植物病原细菌的抑制活性。结果显示，大部分受测化合物表现 出优于对照药剂噻枯挫(Bismerthiazol)与噻菌铜(Thiodiazole-copper)的抑菌活性。
[0004] 2015年，Desai等（Desail，N. C.; Nayan， B·; Amit， D·;Tushar， K·; Bonny， P. ; Malay, B. Synthesis, characterization and antimicrobial screeningof thiazole based 1，3,4-oxadiazoles heterocycles [J]. Res . Chem. Int. , 2015， 10.1007/slll64-015-2196-x)设计合成了一系列基于1，3,4-噁二唑杂环的噻唑类化合物 并测试了其抑菌活性。在对革兰氏阳性菌株（金黄色酿脓葡萄球菌Staphylococcus aureus、酿胺链球菌Streptococcus pyogenes)及革兰氏阴性菌株(大肠杆菌Escherichia coli、绿胺假单胞菌Pseudomonas aeruginosa)以及真菌（白色念珠菌Candida albicans、 黑曲霉菌Aspergillus niger、棒曲霉菌Aspergillus clavatus)的抑制活性测试时筛选得 至料个具有较高抑菌活性的化合物。
[0005] 2015年，Kudryavtseva等（Kudryavtseva， T· N.;Sysoev， P· I·;Popkov， S· V.;Nazarov, G. V.;Klimova,L. G. Synthesis and antimicrobial activity of some acridone derivatives bearing 1，3，4_ oxadiazole moiety, Russ. Chem. Bull., 2015，64: 1341-1344.)设计合成了一系列含1，3,4-噁二唑结构的吖啶酮衍生物0对大肠 杆菌(E. coli ATCC 25922)、绿脓杆菌(P. aeruginosa ATCC 27853)、普通变形糖菌(P. vulgaris ATCC 4636)、金黄色葡萄球菌（S. aureus ATCC 25923)、枯草杆菌(B. subtilis ATCC 6633)以及白念珠菌(C. albicansNCTC2625)抑菌活性研究表明，该系列中某些化合 物的抑菌活性优于对照药剂依沙吖啶(Rivanol)。
[0006] 20 15年，Par ikh等（Par ikh，K，； Joshi，A · ; Kshatr iya，R · ; Joshi， D. Synthesis , antimicrobialevaluation，and structure activity relationship studies of new biphenyl-2-carbonitrile clubbed 1，3，4_oxadiazole derivatives [J].Pharai. Chem. J.，2015，49，8.)合成了一系列含1，3,4-噁二唑环的2-氰基联苯类 化合物并测试其对革兰氏阳性菌株(金黄色葡萄球菌S. aureus，类肠球菌E. faecalis)、 革兰氏阴性菌株（大肠杆菌E. col i，绿脓杆菌P. aeruginosa)以及真菌（白念珠菌C. albicans，曲霉菌A. niger)的抑制作用。结果显示大部分目标化合物具有较高的抑菌活 性。
[0007] 2008 年，Liu 等（Liu，X. Η. ; Song, B. A. ; Zhu, H. L. ; Zuo，R. B. Synthesis， characterization and antibacterial activity of new5-(〇-chlorophenyl)-3-(0，p-dichlorophenyl)_4，5-dihydropyrazo1-1-yl oxime ester derivatives [J]· Chin. J. Chem·，2008，26，505-509.)设计合成了一系列1-(5-(2-氯苯基)-3-(2,4-二氯苯基)-4,5-二氢吡唑-1-基）肟脂类衍生物并测试了其生物活性。生 测实验筛选得到2个化合物对枯草芽孢杆菌(Bacillus subtilis)、金黄色酿脓葡萄球菌 (Staphylococcus aureus)、大肠杆菌(Escherichia coli)及绿胺假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)的MIC值均为1 · 562yg/mL，对照药剂青霉素 (Penicillin)对上述四种菌的MIC 值分别为1.562yg/mL、l .562μg/mL、6.25μg/mL、6.25μg/mL，卡那霉素 (Kanamycin)对上述四 种菌的 MIC 值分别为 0.39yg/mL、1.562yg/mL、3.125yg/mL、3.125yg/mL。
[0008] 2008年，Liu等（Liu，X. Η· ; Cui，Ρ· ; Song，Β· A. ; Bhadury，Ρ· S. ; Zhu， Η. L.; Wang，S. F. Synthesis, structure and antibacterial activityof novel 1_ (5-substituted-3-substituted-4，5-dihydropyrazol-1-yl)ethanone oxime ester derivatives [J]· Bioorg. Med. Chem.，2008，16: 4075-4082.)设计合成了一系列含二 氢吡唑的肟脂类化合物并测试了其生物活性。结果显示，其中1个化合物可以有效抑制金黄 色酿胺葡萄球菌(Staphylococcus aureus)DNA旋转酶和大肠杆菌(Escherichia coli)DNA 旋转酶，IC5〇值分别为0.125邱/1^和0.25邱/111匕
[0009] 2012年，Li等（Li，J. ; Rao，X. P. ; Shang，S. B. ; Gao，Y. Q. ; Song，B. L. Synthesis and Antibacterial Activity of Oxime Ester Derivatives Containingl6_ isopropyl-5,9-dimethyl tetracyclo [10.2.2.01,10.04,9] hexadec-15-ene-5,14-Dicarboxyl Group [J]· J. Chem. Soc. Pak·，2012，34: 217-222.)设计合成了一系列 含月亏脂的丙稀海松酸(Acrylpimaric acid)类化合物。抑菌活性测试表明，该类化合物对革 兰氏阳性菌与革兰氏阴性菌均具有广泛的抑制活性。其中5个化合物对大肠杆菌 (Escherichia col i )表现出较好的抑制活性，抑菌圈直径分别为12.17mm、10.00mm、 10.33mm、9.67mm、9.67mm，对照药剂漠辛焼鞍(Bromogeramine)抑菌圈直径为 9.66mm。
[0010] 2013年，Cui等（Cui，Υ· J. ; Rao，Χ· Ρ· ; Shang，S. Β· ; Song，J. ; Gao，Υ· Q. Synthesis and antibacterial activity of oxime ester derivatives fromdehydroabietic acid [J]· Lett. Drug Des. Discovery， 2013， 10， 102-110.)设 计合成了一系列含去氢枞基(dehydroabietyl)的肟脂类化合物并进行了初步抑菌活性测 试。结果显示，该类化合物对大肠杆菌（Escherichia coli)、金黄色葡萄球菌 (Staphyloccocus aureus)、肺炎杆菌（Klebsiella pneumoniae)、绿月农杆菌（Pseudomonas aeruginosa)、肠杆菌类(Escherichia aerogenes)等具有广泛的抑菌活性。其中6个化合物 对大肠杆菌(Escherichia col i )表现出极好的抑菌活性，抑菌圈直径分别为10.91mm、 11 · 03mm、12 · 92mm、13 · 48mm、11 .59mm、11 · 58mm，对照药剂溴节烧铵(bromogeramine)抑菌圈 直径为9.66mm。
【发明内容】
[0011] 本发明的目的在于提供一种抑制柑橘溃疡病菌、烟草青枯