MS:[M+Na] +calculated for Ci3Hi6N2〇3+Na+:295.105868,found 295.1054；IR(KBr)υ3092,2924,2853,1718,1651,1504, 1461,1366,1276,1193,1087,1027,724cm _1.
[0114] 实施例21、（E)3-(苯并咪唑-1-基）丙烯酸-2,2,2-三氟乙酯(化合物III-18)的制 备
[0116]在lOmLSchlenk反应管中加入Cu(0Ac)2 · H2O 5mg(0 · 025mmol)、2，2_联P比啶4mg (0 · 025mmol)、苯并味挫29mg(0 · 25mmol)、LiI 333mg(2 · 5mmo 1)、DABC0 28mg(0 · 25mmol)、 DMF(0.9mL)、异丙苯(O.lmL)和丙烯酸三氟乙酯63yL(0.5mmol)，插上氧气球控温在100°C搅 拌反应36h，冷却至室温，加入2mL蒸馏水和2mL乙酸乙酯，并加适量硫代硫酸钠搅拌10min。 全部转移至25mL的分液漏斗中，再用蒸馏水和乙酸乙酯（3 X 2mL)萃取，合并有机相用饱和 食盐水洗一次。有机相用无水硫酸钠干燥0.5h。在旋转蒸发仪上旋去溶剂，然后用中性氧化 铝过柱子，所用展开剂为石油醚：乙酸乙酯=15 :1~5 :1，即得化合物III-18 22mg，产率 32% ;白色固体;测得熔点为 113-1151^? NMR(600MHz，CDCl3)S8.29-8.17(m，4H)，7.86(d， J = 7.8Hz,2H),7.66(d ,J = 7.9Hz,2H) ,7.43(dt ,J = 21.6,7.3Hz,4H) ,6.37(d ,J= 14.3Hz , 2H) ,4.64(q，J = 8.4Hz，4H)，0.00(s, 1H);13C NMR( 151MHz，CDC13)S164.74(s) ,144.62(s), 141.81(s),137.33(s),132.11(s),125.37(s),124.81(s),123.91(s),122.07(s),121.36 (s),111.27(s),103.45(s),61.00(s),60.76(s),60.51(s),60.27(s)ppm；HRMS:[M+Na] + calculated for Ci2H9F3N2〇2+Na+:293·051368，found293·05123;IR(KBr)u3124，3066，2967， 2921,2851,1721,1653,1502,1464,1417,1368,1270,1155,989,768cm_1.
[0117]实施例22、(E)3_(苯并咪唑-1-基)丙烯酸环己酯(化合物III-19)的制备
[0119] 在lOmLSchlenk反应管中加入Cu(0Ac)2 · Η2Ο 5mg(0 · 025mmol)、2,2_联Ρ比啶4mg (0 · 025mmol)、苯并味挫29mg(0 · 25mmol)、LiI 333mg(2 · 5mmo 1)、DABC0 28mg(0 · 25mmol)、 DMF(0.9mL)、异丙苯(0. lmL)和丙稀酸环己酯79yL(0.5mmol)，插上氧气球控温在100°C搅拌 反应48h，冷却至室温，加入2mL蒸馏水和2mL乙酸乙酯，并加适量硫代硫酸钠搅拌lOmin。全 部转移至25mL的分液漏斗中，再用蒸馏水和乙酸乙酯（3 X 2mL)萃取，合并有机相用饱和食 盐水洗一次。有机相用无水硫酸钠干燥0.5h。在旋转蒸发仪上旋去溶剂，然后用中性氧化铝 过柱子，所用展开剂为石油醚：乙酸乙酯= 15:1~5:1，即得化合物II1-19 44mg，产率65% ; 白色固体；测得熔点为120_122°(：;1!1匪1?(60010^，〇0(：13)3 = 8.19(8，1!1)，8.14((1，了 = 14.4Hz,lH),7.84(d ,J = 7.7Hz,lH),7.65(d ,J = 7.9Hz,lH),7.40(dt ,J=15.1,7.1Hz,2H), 6.32(dd,J=14.3,0.7Hz,lH) ,4.96-4.90(m,lH),1.98-1.92(m,2H) ,1.79(dd,J = 9.0, 4.0Hz,2H),1.59(dd ,J = 7.8,4.8Hz,lH),1.51(td ,J=12.4,2.9Hz,2H),1.42(dd ,J = 23.8, 10.7Hz，2H)，1.35-1.25ppm(m，lH);13C NMR(151MHz，CDC13)S165.78(s)，144.56(s)，141.62 (s),135.21(s),132.19(s),124.92(s),124.28(s),121.16(s),111.17(s),106.56(s), 73.39(s),31.77(s),25.40(s),23.83(s)ppm； HRMS: [M+Na ] "calculated for Ci7H2〇N2〇2+Na +:293.126568,found 293.12559；IR(KBr)u3117,3051,2939,2858,1774,1643,1495,1464, 1360,1269,1162,1018,716cm- 1·
[0120] 实施例23、（E)3-(苯并咪唑-1-基）甲基丙烯酸乙酯(化合物III-20)的制备
[0122]在lOmLSchlenk反应管中加入Cu(0Ac)2 · H2O 5mg(0 · 025mmol)、2,2_联P比啶4mg (0 · 025mmol)、苯并味挫29mg(0 · 25mmol)、LiI 333mg(2 · 5mmo 1)、DABC0 28mg(0 · 25mmol)、 DMF(0.9mL)、异丙苯(O.lmL)和甲基丙烯酸乙酯63yL(0.5mmol)，插上氧气球控温在100°C搅 拌反应48h，冷却至室温，加入2mL蒸馏水和2mL乙酸乙酯，并加适量硫代硫酸钠搅拌10min。 全部转移至25mL的分液漏斗中，再用蒸馏水和乙酸乙酯（3 X 2mL)萃取，合并有机相用饱和 食盐水洗一次。有机相用无水硫酸钠干燥0.5h。在旋转蒸发仪上旋去溶剂，然后用中性氧化 铝过柱子，所用展开剂为石油醚：乙酸乙酯=15 :1~5 :1，即得化合物III-20 14mg，产率 24% ;白色固体；测得熔点为 120-1221^? NMR(600MHz，CDC13)S8.30(s，1H)，8.02(s，1H)， 7.89(d，J = 7.2Hz，lH)，7.49(d，J = 5.5Hz，lH)，7.43-7.36(m，2H)，4.34(q，J = 7.1Hz，2H)， 2.18(s，3H)，1.39ppm(t，J = 7.1Hz，3H) ;13C NMR(151MHz，CDC13)S167.05(s)，141.97(s)， 129.64(s),124.54(s),123.98(s),122.01(s),120.56(s),110.42(s),61.52(s),14.31 (s), 13.63(s),0.00(s). ppm；HRMS: [M+Na]"calculated for Ci3Hi4N2〇2+Na+:253.095268, found 253.09451；IR(KBr)u3127,3057,2923,2853,1705,1656,1495,1460,1385,1363, 1267,1135,1088,887,774cm-1·
[0123]实施例24、（E)3_(苯并咪唑-1-基）甲基丙烯酸乙酯(化合物III-21)的制备
[0125] 在lOmLSchlenk反应管中加入Cu(0Ac)2 · Η2Ο 5mg(0 · 025mmol)、2，2-联Ρ比啶4mg (0.025111111〇1)、苯并咪唑2911^(0.25_〇1)、1(141511^(2.5_〇1)、0厶80)2811^(0.25_〇1)、01^ (0.9mL)、异丙苯(O.lmL)和甲基丙烯酸-2,2,2-三氟乙酯71yL(0.5mmol)，插上氧气球控温 在100°C搅拌反应24h，冷却至室温，加入2mL蒸馏水和2mL乙酸乙酯，并加适量硫代硫酸钠搅 拌lOmin。全部转移至25mL的分液漏斗中，再用蒸馏水和乙酸乙酯（3 X 2mL)萃取，合并有机 相用饱和食盐水洗一次。有机相用无水硫酸钠干燥〇.5h。在旋转蒸发仪上旋去溶剂，然后用 中性氧化铝过柱子，所用展开剂为石油醚：乙酸乙酯= 15:1~5:1，即得化合物III-21 21mg，产率30% ;白色固体；测得熔点为 119-1211^? 匪R(600MHz，CDC13)S8.25(s，1H)， 8.13(s,1H) ,7.85(d,J = 7.2Hz,lH) ,7.51-7.35(m,4H) ,4.67(dd,J=16.7,8.4Hz,2H), 2·25ppm(s，3H);13C NMR(151MHz，CDC13)S165.74(s),143.14(s),141.30(s),133.53(s)， 131·61(s)，124·64(s)，124.11(s)，123·94(s)，122·10(s)，120.93(s)，117.94(s),110.13 (s),61.47(s),61.23(s),60.99(s),60.74(s),13.66(s),0.00(s)(s)ppm；HRMS:[M+H] + calculated for Ci3HiiF3N2〇2+H+:285.0853,found 285.0847；IR(KBr)u3158,3054,1726, 1644,1489,1400,1315,1249,1164,957,741cm _1.
[0126] 最后说明的是，以上优选实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管通 过上述优选实施例已经对本发明进行了详细的描述，但本领域技术人员应当理解，可以在 形式上和细节上对其作出各种各样的改变，而不偏离本发明权利要求书所限定的范围。
【主权项】
1. 苯并咪挫氮締基类化合物的合成方法，其特征在于，将通式I所示化合物、二价或一 价的铜离子、2,2-联化晚、负一价或零价舰及有机碱加入反应管中，然后加入通式II所示化 合物和过量有机溶剂，通入氧气，80-140°C揽拌反应16-48小时，冷却，分离纯化，获得产物；或， 将通式IV所示化合物、一价或二价的铜离子、负一价或零价舰及有机碱加入反应管中， 然后加入过量有机溶剂，通入氧气，80-140°C揽拌反应24-60小时，冷却，分离纯化，获得产 物;通式IV所示化合物制备目标产物的反应过程中加入或不加入2，2-联化晚均可；Ri为氨、硝基、醋基、烷氧基、面素或C1-C4的直链烧控； R2为氨、芳控或C1-C4的直链烧控； R3为氨或C1-C4的直链烧控； R4为氨或C1-C4的直链烧控； R5为Ci-Cs的直链、支链或环状烷基，或为C1-C4的直链烷氧基取代的Ci-C追链、支链或环 状烷基，或为苯基、苄基、四氨慷醒基或面素。2. 根据权利要求1所述的苯并咪挫氮締基类化合物的合成方法，其特征在于，Ri为5位取 代的甲氧基、硝基、醋基、甲基、氣或氯;护为氨、甲基或苯环;R 3、R4为氨或C1-C4的直链烧控； R5为甲基、乙基、正下基、叔下基、苄基三氣乙基、环己基、四氨慷醒基或甲氧乙基。3. 根据权利要求1所述的苯并咪挫氮締基类化合物的合成方法，其特征在于， 通式I所示化合物为5,6-二甲基苯并咪挫，糞基[2，3-d]-lH-咪挫、4-硝基咪挫、2-甲 基-5-硝基咪挫、2-甲基咪挫、咪挫或苯并S挫； 通式II所示化合物为丙締酸乙醋、丙締酸正下醋、丙締酸节醋、丙締酸叔下醋、丙締酸 甲氧乙醋、四氨慷醒丙締酸醋、丙締酸S氣乙醋、丙締酸环己醋、甲基丙締酸乙醋或甲基丙 締酸S氣乙醋中的一种； 通式IV所示化合物为3-(苯并咪挫-1-基-)丙酸乙醋、3-(苯并咪挫-1-基-)丙酸正下 醋、3-(5,6-二甲基苯并咪挫-1-基-)丙酸正下醋、3-(5-氯苯并咪挫-1-基-)丙酸正下醋、3-(6-氯苯并咪挫-1-基-)丙酸正下醋或3-(2-甲基苯并咪挫-1-基-)丙酸正下醋中的一种。4. 根据权利要求1所述苯并咪挫氮締基类化合物的合成方法，其特征在于，所述一价或 二价铜离子由化合物〇1(04。）2*此0、加(04。）2、化化2、加〔12、加1、加化、加〔1或〇1〇4。提供； 所述负一价或零价舰由111、1(1、船1、化12、8114化或12提供;所述有机碱为^亚乙基二胺或^ 乙胺； 通式I和II所述化合物反应时所用有机溶剂为二甲基甲酯胺和异丙苯按体积比10:0-5:5的比例混合所得混合物； 通式IV所述化合物所用有机溶剂为二甲基甲酯胺或二甲基亚讽。5. 根据权利要求1所述苯并咪挫氮締基类化合物的合成方法，其特征在于，所述反应条 件为100°C揽拌反应。6. 根据权利要求1所述苯并咪挫氮締基类化合物的合成方法，其特征在于，通式II化合 物过量。7. 根据权利要求1所述苯并咪挫氮締基类化合物的合成方法，其特征在于，通式I所示 化合物与通式II所示化合物的摩尔比为0.25:0.5。8. 根据权利要求1所述苯并咪挫氮締基类化合物的合成方法，其特征在于，通式II所示 化合物与2,2-联化晚、一价或二价铜离子、负一价或零价舰、有机碱的摩尔比为0.25: 0.025:0.025:2.5:0.25； 通式IV所示化合物与一价或二价铜离子、负一价或零价舰、有机碱的摩尔比为0.25: 0.025:2.5:0.25。9. 根据权利要求1所述的苯并咪挫氮締基类化合物的合成方法，其特征在于，所述分离 纯化具体包括:先加水和乙酸乙醋，再用硫代硫酸钢去除舰单质，然后再用乙酸乙醋进行萃 取，将获得的有机相用饱和氯化钢水洗后干燥，去除有机溶剂，最后用中性氧化侣柱层析进 行纯化，纯化时所用展开剂为石油酸和乙酸乙醋按体积比15:1~5:1混合而成。
【专利摘要】本发明公开了苯并咪唑氮烯基类化合物的合成方法，包括以通式I、II化合物为原料，以二价或一价的铜离子为催化剂，氧气为氧化剂，联吡啶为配体，在负一价或零价碘及有机碱存在下，于一定温度下在有机溶剂中搅拌反应得到目标产物；或以通式IV化合物为原料，以二价或一价的铜离子为催化剂，氧气为氧化剂，在负一价或零价碘及有机碱存在下，于一定温度下在有机溶剂中搅拌反应得到目标产物。本发明可以采用两种方案得到目标产物，原料简单易得，并且该反应条件温和，易于控制，避免贵重或有毒金属和强氧化剂的使用，较有效地得到多种苯并咪唑氮烯基化类化合物。
【IPC分类】C07D235/02, C07D235/06, C07D233/56, C07D405/12, C07D249/18, C07D235/08, C07D235/18
【公开号】CN105646366
【申请号】
【发明人】蔡桂鑫, 赖婷婷
【申请人】西南大学
【公开日】2016年6月8日
【申请日】2016年3月24日