a和滑石粉a的混悬液流化上药（分散介质为水），然后 将包含鹿糖（d 5。彡5 μ m，d9。彡15 μ m)和Eugragit SlOO的混悬液流化上药（分散介质为 无水乙醇溶液），最后再将包含达比加群酯、聚维酮（K30)b和滑石粉 b的混悬液流化上药， 并筛选制得的颗粒。
[0095] 实施例4
[0096] 处方：
[0098] 制备方法：
[0099] 参照实施例1的制备方法，筛分出粒径在0· 6mm~0· 8mm的颗粒维生素 C作为维 生素C丸芯，再将包含羧甲基纤维素钠a和滑石粉a的混悬液流化上药（分散介质为水）， 然后将包含羟丙纤维素和Eugragit LlOO的混悬液流化上药（分散介质为无水乙醇溶液）， 最后再将包含达比加群酯、羧甲基纤维素钠b和滑石粉b的混悬液流化上药，并筛选制得的 颗粒。
[0100] 实施例5
[0101] 处方：
[0104] 制备方法：
[0105] 参照实施例1的制备方法，先用粉末维生素C、颗粒维生素C和阿拉伯胶a制备维 生素C丸芯，再将包含甲基纤维素 a和滑石粉a的混悬液流化上药（分散介质为水），然后 将包含甲基纤维素b和羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯（HPMCP)的包衣液流化上药（分散 介质为80%乙醇溶液），最后再将包含达比加群酯、阿拉伯胶 b和滑石粉b的混悬液流化上 药，并筛选制得的颗粒。
[0106] 实施例6
[0107] 处方：
[0108]
[0109] 制备方法：
[0110] 参照实施例1的制备方法,筛分出粒径在〇. 6mm~0. 8mm的颗粒维生素 C作为维生 素 C丸芯，再将包含羧甲基纤维素钠 a、滑石粉a和聚乙二醇-6000a的混悬液流化上药（分 散介质为水），然后将聚乙二醇_6〇〇〇 b和乙基纤维素的混悬液流化上药（分散介质为无水 乙醇溶液），最后再将包含达比加群酯、羧甲基纤维素钠 b和滑石粉b的混悬液流化上药，并 筛选制得的颗粒。
[0111] 实施例7
[0112] 处方：
[0114] 制备方法：
[0115] 参照实施例1的制备方法，先用粉末维生素C、颗粒维生素C和阿拉伯胶制备维生 素C丸芯，再将包含羧甲基纤维素钠 a和滑石粉a的混悬液流化上药（分散介质为水），然 后将包含羧甲基纤维素钠b和乙基纤维素的包衣液流化上药（分散介质为无水乙醇溶液）， 最后再将包含达比加群酯、羧甲基纤维素钠 。和滑石粉b的混悬液流化上药，并筛选制得的 颗粒。
[0116] 实施例8达比加群酯胶囊的制备
[0117] 取实施例2中微丸291. 71mg，灌装入1号植物空心胶囊内，得IlOmg(以C34H41N7O 5 计）规格甲磺酸达比加群酯胶囊。
[0118] 实施例9达比加群酯胶囊的制备
[0119] 取实施例2中微丸198. 88mg，灌装入1号植物空心胶囊内，得75mg(以C34H41N7O 5 计）规格甲磺酸达比加群酯胶囊。
[0120] 实施例10达比加群酯胶囊体外溶出特性比较
[0121] 分别取比较实施例3、比较实施例4、比较实施例5、实施例8、实施例9和市售参比 制剂，照溶出度测定法（中国药典2010年版二部附录X C第一法），加溶出介质900ml，转 速为每分钟100转，依法操作，分别于10、20、30、45、60分钟时取样测定溶出度。
[0122] 结果如表1、2所示：
[0123] 表1溶出特性比较（规格：IIOmg (以C34H41N7O5计））
【主权项】
1. 一种适于口服给药的达比加群酯药物组合物，其特征在于：所述组合物包含维生素 C层和达比加群酯层，且维生素 C层和达比加群酯层之间通过半透膜层隔离。2. 权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，半透膜层能够在溶出液中水化，产生孔 道，使溶出液渗入酸性丸芯，酸性丸芯溶解并从孔道缓慢释放，产生酸性微环境，从而促进 外层药物的溶出；且能够在溶出过程中包裹酸性丸心，防止其与外层药物层的分离。3. 权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，半透膜层包含水溶性化合物和水不溶 性化合物。4. 权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，水溶性化合物选自甲基纤维素、羟丙 基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚维酮、羧甲基纤维素钠、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、果 胶、环糊精、半乳甘露聚糖、平均分子量为4000以上的聚乙二醇、明胶、水溶性的单糖或多 糖或上述两种以上的混合物；优选乳糖、蔗糖、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维 素、PEG6000、聚维酮或羧甲基纤维素钠；更进一步优选羟丙基纤维素或聚维酮。5. 权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，水不溶性化合物选自乙基纤维素、 HPMCAS、HPMCP、甲基丙烯酸共聚物或上述两种以上的混合物，其中甲基丙烯酸共聚物包括 但不限于Eudragit E、Eudragit R、Eudragit S、Eudragit L、Eudragit RS或Eudragit LD ； 优选乙基纤维素、HPMCAS、Eudragit S100、Eudragit L100或HPMCP ;进一步优选乙基纤维 素。6. 权利要求3~5任一项所述的药物组合物，其特征在于，半透膜层中水溶性化合物与 水不溶性化合物的质量比为1:0. 1~1:10 ;优选1:0. 2~1:5 ;进一步优选1:0. 5~1:1。7. 权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，半透膜层相对于维生素 C层增重为 0. 5%~20% ;优选半透膜层相对于维生素 C层增重为2%~10% ;进一步优选半透膜层相 对于维生素 C层增重为5 %~10 %。8. 权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，达比加群酯层和维生素 C层的重量比 1:0. 15 ~1:1. 8,优选 1:0. 6 ~1:1. 1。9. 权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，维生素 C和达比加群酯之间除了包括半 透膜层之外，还进一步包括水溶性聚合物层。10. 权利要求9所述的药物组合物，其特征在于，水溶性聚合物层增重与半透膜层增重 比值为1:0. 1~1:10 ;优选比值为1:0. 2~1:5 ;进一步优选比值为1:1~1:1. 1。11. 权利要求1~10所述的药物组合物，其特征在于，药物组合物为多粒状制剂，其中 各个颗粒的大致上球状/球状芯区包含维生素 C ;接着有一层由水溶性聚合物层和半透膜 层构成的隔离层，它隔离维生素 C酸芯与含达比加群酯层；接着，该隔离层再被达比加群酯 的相同球形层包围。12. 权利要求1所述的药物组合物的制备方法，其特征在于： 取颗粒维生素 C，置于流化床内，将包含阿拉伯胶、粉末维生素 C和水的混悬液进行流 化上药，筛出粒径在0. 6mm~0. 8mm之间的颗粒作为维生素 C丸芯； 将维生素 C丸芯，置于流化床内，将包含阿拉伯胶、滑石粉和水的混悬液流化上药，制 得颗粒1 ; 取羟丙基纤维素及乙基纤维素，加异丙醇搅拌溶解，再加入滑石粉，搅拌使充分混悬； 将颗粒1置于流化床内，将包含羟丙基纤维素、乙基纤维素和滑石粉的混悬液流化上 药，筛选1mm以内颗粒作为颗粒2 ; 将颗粒2置于流化床内，将包含羟丙基纤维素、滑石粉、达比加群酯和异丙醇的混悬液 流化上药；筛选1. 5mm以内的颗粒作为颗粒3。13. -种包含权利要求1所述的药物组合物的固体制剂，其特征在于固体制剂形式是 片剂、颗粒剂或胶囊；优选固体制剂呈胶囊形式。14. 权利要求1所述的药物组合物在制备用于治疗血栓栓塞性疾病的药物中的用途。
【专利摘要】本发明提供了一种含有达比加群酯的药用组合物。本发明所提供的药物组合物包含维生素C层和达比加群酯层，且维生素C层和达比加群酯层之间通过半透膜层隔离；能够为达比加群酯的溶出提供良好的酸性微环境，显著改善达比加群酯的体外溶出。
【IPC分类】A61P9/10, A61K31/4439, A61K9/24, A61P7/02, A61K47/22
【公开号】CN105640909
【申请号】
【发明人】何雄雄, 董平, 蔡佳慧, 黄鑫, 张喜全
【申请人】正大天晴药业集团股份有限公司
【公开日】2016年6月8日
【申请日】2014年11月14日...