一种含有达比加群酯的药用组合物的利记博彩app
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种含有达比加群酯的药用组合物及其制备方法，属于医药技术领 域。
【背景技术】
[0002] 本发明所述的达比加群酯活性物质的化学结构为3-[(2-{[4_(己氧羰基氨基-亚 氨基-甲基）-苯基氨基]-甲基}-1-甲基-IH-苯并咪唑-5-羰基）_吡啶-2-基-氨 基]-丙酸乙酯。其化学结构如式I所示；可用于降低非瓣膜病心房颤动患者的中风和全身 性栓塞风险、治疗已用胃肠外抗凝剂治疗5-10天的患者的深静脉血栓栓塞和肺栓塞、降低 已接受过治疗的患者的深静脉血栓栓塞和肺栓塞的复发风险。
[0003]
[0004] 由于达比加群酯在pH > 4. 0的介质中几乎不溶，故酸性环境有利于主要活性成分 达比加群酯从药物制剂中溶出和体内吸收。专利公开号CN101632668A公开了可采用医药 上可接受的有机酸，如酒石酸、富马酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、谷氨酸或天冬氨酸作为达 比加群酯溶解和溶出促进剂。该专利还公开了药物层与酸丸芯之间需要采用水溶性聚合物 构成的隔离层进行隔离。该制剂要求所选酸的水溶性应至少大于1克/250ml水。
[0005] CN102793699A公开了一种包括维生素 C和达比加群酯的组合物，相对于其它的有 机酸，维生素 C对人体的安全性更高，采用维生素 C将提高药物的安全性。但由于维生素 C 在体内的代谢过程非常复杂，因此无论是将维生素 C和达比加群酯简单混合，还是通过物 理方式隔离，达比加群酯的溶出均不能达到预期的效果。
[0006] 申请人意外的发现，通过采用半透膜层隔离的方式，解决了上述技术难题，并达到 了预期的效果。
【发明内容】
[0007] 本发明提供了一种适于口服给药的达比加群酯药物组合物，其特征在于：所述组 合物包含维生素 C层和达比加群酯层，且维生素 C层和达比加群酯层之间通过半透膜层隔 离。
[0008] 本发明所述的半透膜层能够在溶出液中水化，产生孔道，使溶出液渗入酸性丸芯， 酸性丸芯溶解并从孔道缓慢释放，产生酸性微环境，从而促进外层药物的溶出；且能够在溶 出过程中包裹酸性丸心，防止其与外层药物层的分离。
[0009] 本发明的半透膜层优选包含水溶性化合物和水不溶性化合物。
[0010] 所述水溶性化合物选自甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚维酮、 羧甲基纤维素钠、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、果胶、环糊精、半乳甘露聚糖、平均分子量 为4000以上的聚乙二醇、明胶、水溶性的单糖或多糖或上述两种以上的混合物；优选乳糖、 蔗糖、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、PEG6000、聚维酮或羧甲基纤维素钠； 更进一步优选羟丙基纤维素或聚维酮。
[0011] 所述水不溶性化合物选自乙基纤维素、HPMCAS、HPMCP、甲基丙烯酸共聚物或上 述两种以上的混合物，其中甲基丙烯酸共聚物包括但不限于Eudragit E、Eudragit R、 Eudragit S、Eudragit L、Eudragit RS或Eudragit LD ;优选乙基纤维素、HPMCAS、Eudragit S100、Eudragit LlOO或HPMCP ;进一步优选乙基纤维素。
[0012] 所述半透膜层中水溶性化合物与水不溶性化合物的质量比为1:0. 1~1:10 ;优选 1:0. 2 ~1:5 ;进一步优选 1:0. 5 ~1:1。
[0013] 所述半透膜层还可以进一步包括抗粘剂和/或增塑剂。所述的抗粘剂可以选自 滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸、氢化植物油、山嵛酸甘油酯或上述两种以上的混合物；优选滑石 粉。所述增塑剂可以选自柠檬酸三乙酯，柠檬酸三丁酯，甘油三乙酸酯、聚乙二醇或上述两 种以上的混合物；优选聚乙二醇。
[0014] 所述维生素 C层可以仅包含维生素 C，也可以进一步包括粘合剂和/或填充剂。所 述粘合剂可以选自羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚维酮、羧甲基纤维素钠、甲基纤维 素、果胶、阿拉伯胶或上述两种以上的混合物；优选羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚维 酮或阿拉伯胶；进一步优选羟丙基纤维素或阿拉伯胶。所述填充剂可以选自微晶纤维素、乳 糖、淀粉、甘露醇、预胶化淀粉、糊精或上述两种以上的混合物；优选微晶纤维素。
[0015] 所述达比加群酯层可以仅包含达比加群酯，还可以进一步包括粘合剂和/或分散 剂。所述粘合剂可以选自羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧 甲基纤维素钠、聚维酮、N-乙烯吡咯烷酮、阿拉伯胶或上述两种以上的混合物；优选羟丙基 纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚维酮或阿拉伯胶；进一步优选羟丙基纤维 素或羧甲基纤维素钠。上述分散剂可以是抗粘剂，例如滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸、氢化植物 油、山嵛酸甘油酯或上述两种以上的混合物；优选滑石粉。
[0016] 上述半透膜层相对于维生素 C层增重为0. 5%~20% ;优选半透膜层相对于维生 素 C层增重为2%~10% ;进一步优选半透膜层相对于维生素 C层增重为5%~10%。
[0017] 上述达比加群酯层和维生素 C层的重量比1:0. 15~1:1. 8,优选1:0. 6~1:1. 1。
[0018] 在某些特定的实施例中，维生素 C和达比加群酯之间除了包括上述半透膜层之 外，还可以进一步包括水溶性聚合物层；所述水溶性聚合物可以选自羟丙基纤维素、羟丙基 甲基纤维素、聚维酮、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、果胶、阿拉伯胶或上述两种以上的混合 物；优选羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚维酮或阿拉伯胶；进一步优选羟丙基纤维素或 阿拉伯胶。在某些特定的实施例中，所述水溶性聚合物为阿拉伯胶。
[0019] 上述水溶性聚合物层还可以进一步包括分散剂和/或增塑剂。所述分散剂可以是 抗粘剂，例如滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸、氢化植物油、山嵛酸甘油酯或上述两种以上的混合 物，优选滑石粉。所述增塑剂可以选自柠檬酸三乙酯，柠檬酸三丁酯，甘油三乙酸酯、聚乙二 醇或上述两种以上的混合物；优选聚乙二醇。
[0020] 上述水溶性聚合物层增重与半透膜层增重比值为1:0. 1~1:10 ;优选比值为 1:0. 2~1:5 ;进一步优选比值为1:1~1:1. 1。
[0021] 本发明的药物组合物包括但不限于颗粒剂、片剂、丸剂、微丸；所述颗粒剂、片剂、 丸剂或微丸可以是多层结构；所述多层结构中维生素C和达比加群酯的相对位置可以任意 调换；所述维生素C层或达比加群酯层还可以包衣形式包覆于隔离层外。
[0022] 本发明一个优选实施方案为多粒状制剂，其中各个颗粒是如图1的结构。该颗粒 的大致上球状/球状芯区包含维生素C ;接着有一层由水溶性聚合物层和半透膜层构成的 隔离层，它隔离维生素C酸芯与含达比加群酯层。接着，该隔离层再被达比加群酯的相同球 形层包围；该达比加群酯层可任选被涂层包围。
[0023] 上述涂层可以包括药物上常用的成膜剂和/或增塑剂和/或色素。所述的成膜剂 可以是羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚维酮、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素或上述两 种以上的混合物。所述增塑剂可以是柠檬酸三乙酯，柠檬酸三丁酯，甘油三乙酸酯、聚乙二 醇或上述两种以上的混合物。所述色素可以是二氧化钛、氧化铁黄、氧化铁红或上述两种以 上的混合物。
[0024] 本发明还提供了 一种制备适于口服给药的达比加群酯药物组合物的方法，其包 括：
[0025] 取颗粒维生素 C，置于流化床内，将包含阿拉伯胶、粉末维生素 C和水的混悬液进 行流化上药,筛出粒径在0. 6mm~0. 8mm之间的颗粒作为维生素C丸芯；
[0026] 将维生素 C丸芯，置于流化床内，将包含阿拉伯胶、滑石粉和水的混悬液流化上 药，制得颗粒1 ;
[0027] 取羟丙基纤维素及乙基纤维素，加异丙醇搅拌溶解，再加入滑石粉，搅拌使充分混 悬；
[0028] 将颗粒1置于流化床内，将包含羟丙基纤维素、乙基纤维素和滑石粉的混悬液流 化上药，筛选Imm以内颗粒作为颗粒2 ;
[0029] 将颗粒2置于流化床内，将包含羟丙基纤维素、滑石粉、达比加群酯和异丙醇的混 悬液流化上药；筛选I. 5mm以内的颗粒作为颗粒3。