[0030] 上述颗粒维生素 C的制备方法包括但不限于流化床、包衣槽或挤出滚圆设备；上 述颗粒3可进一步包覆涂层，所述涂层包覆方法包括但不限于流化床，包衣槽或常用的涂 膜装置。
[0031] 本发明还提供了包含上述达比加群酯药物组合物的固体制剂，所述的固体制剂形 式可以是颗粒剂、片剂或胶囊；在某些特定的实施例中，所述的固体制剂呈胶囊形式。
[0032] 本发明的药物组合物在制备用于治疗血栓栓塞性疾病的药物中的用途。
[0033] 本发明中，除特别说明外，达比加群酯是指式I所示的达比加群酯及其可药用盐； 所述的可药用盐包括但不限于甲磺酸达比加群酯。
[0034] 本发明中，流化上药是指用流化床将混悬液涂敷于固体颗粒表面的方法。
[0035] 本发明中，HPMCP是指羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯。
[0036] 本发明中，HPMCAS是指醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯。
[0037] 本发明中，除特别说明外，半透膜层指在溶出介质中具有一定的强度，且能够产生 孔道的包衣层。
[0038] 发明人在对维生素 C层、隔离层和达比加群酯层的大量深入研究中，发现采用半 透膜层隔离维生素C层和达比加群酯层，能够为达比加群酯的溶出提供良好的酸性微环 境，显著改善达比加群酯的体外溶出。
【附图说明】
[0039] 图1达比加群酯颗粒断面示意图 具体实施例
[0040] 以下以具体的实施例说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围不限于所述的 实施例范围。所采用的试剂均为市售产品。
[0041] 比较实施例1
[0042] 处方：
[0045] 制备方法：
[0046] I. 1)取处方量阿拉伯胶a，加水57ml搅拌溶解，再加入处方量粉末维生素 C，搅拌 使充分混悬；
[0047] 1.2)取处方量颗粒维生素C，置于流化床内，将步骤1.1)制备得到的混悬液进行 流化上药；工艺参数：雾化压力为1500mbar~1700mbar，进风温度在60°C~70°C之间，物 料温度保持在40°C~50°C之间；
[0048] 1. 3)上药结束后筛出粒径在0. 6mm~0. 8mm之间的颗粒作为维生素 C丸芯，水分 应彡0· 7% ;
[0049] 2. 1)取处方量阿拉伯胶b，加水搅拌溶解，再加入处方量滑石粉a，搅拌使充分混 悬；
[0050] 2. 2)取处方量步骤1. 3)制备得的维生素 C丸芯（维生素 C芯材料中粉末维生素 C、颗粒维生素C和阿拉伯胶a的处方量之和），置于流化床内，将步骤2. 1)制备得的混悬液 流化上药；工艺参数：雾化压力为1300mbar~1500mbar，进风温度在50°C~60°C之间，物 料温度保持在35°C~45°C之间，制得颗料1 ;
[0051] 3. 1)取处方量羟丙基纤维素，加异丙醇搅拌溶解，再加入处方量滑石粉b，搅拌使 充分混悬，将混悬液降温，使温度低于5°C ;
[0052] 3. 2)取处方量甲磺酸达比加群酯，搅拌下加入步骤3. 1)制备得的混悬液中，搅拌 使均匀分散；
[0053] 3. 3)取上述步骤2. 2)制备得的颗粒1，置于流化床内，将步骤3. 2)制备得的混悬 液流化上药；工艺参数：雾化压力为1800mbar~2200mbar ;进风温度在35°C~55°C之间， 物料温度保持在28°C~40°C ;颗粒干燥失重应< 0. 7% ;
[0054] 3. 4)上药结束后筛选I. 5mm以内的颗粒。
[0055] 比较实施例2
[0056] 处方：
[0059] 制备方法：
[0060] 参照比较实施例1的制备方法，先用粉末维生素C、颗粒维生素C和阿拉伯胶3制 备维生素C丸芯，再将包含阿拉伯胶 b和滑石粉a的混悬液流化上药，然后将包含羟丙基纤 维素a和滑石粉 b的混悬液流化上药，最后再将包含达比加群酯、羟丙基纤维素b和滑石粉。 的混悬液流化上药，并筛选制得的颗粒。
[0061] 比较实施例3达比加群酯胶囊的制备
[0062] 取比较实施例1中微丸287. Olmg，灌装入1号植物空心胶囊内，得IlOmg(以 C34H41N7O5计）规格甲磺酸达比加群酯胶囊。
[0063] 比较实施例4达比加群酯胶囊的制备
[0064] 取比较实施例1中微丸195. 68mg，灌装入2号植物空心胶囊内，得75mg(以 C34H41N7O 5计）规格甲磺酸达比加群酯胶囊。
[0065] 比较实施例5达比加群酯胶囊的制备
[0066] 取比较实施例2中微丸291. 71mg，灌装入2号植物空心胶囊内，得IlOmg(以 C34H41N7O5计）规格甲磺酸达比加群酯胶囊。
[0067] 实施例1
[0068] 处方：
[0071] 制备方法：
[0072] I. 1)取阿拉伯胶a，加水57ml搅拌溶解，再加入处方量粉末维生素 C，搅拌使充分 混悬；
[0073] 1.2)取处方量颗粒维生素C，置于流化床内，将步骤1.1)制备得的混悬液进行流 化上药；工艺参数：雾化压力为1500mbar~1700mbar，进风温度在60°C~70°C之间，物料 温度保持在40°C~50°C之间；
[0074] 1. 3)上药结束后筛出粒径在0. 6mm~0. 8mm之间的颗粒作为维生素 C丸芯，水分 应彡0· 7%〇
[0075] 2. 1)取处方量阿拉伯胶b，加水搅拌溶解，再加入处方量滑石粉a，搅拌使充分混 悬；
[0076] 2. 2)取处方量的步骤1. 3)制备得的维生素C丸芯（维生素C芯材料中粉末维生 素C、颗粒维生素C和阿拉伯胶a的处方量之和），置于流化床内，将步骤2. 1)制备得的混悬 液流化上药；工艺参数：雾化压力为1300mbar~1500mbar，进风温度在50°C~60°C之间， 物料温度保持在35 °C~45 °C之间，制得颗粒1
[0077] 3. 1)取处方量羟丙基纤维素3及乙基纤维素，加异丙醇搅拌溶解，再加入处方量滑 石粉b，搅拌使充分混悬；
[0078] 3. 2)取步骤2. 2)制得的颗粒1，置于流化床内，将步骤3. 1)制备得的混悬液流化 上药。工艺参数：雾化压力为1800mbar~2000mbar，进风温度在50°C~60°C之间，物料温 度保持在35°C~50°C之间；
[0079] 3. 3)上药结束后筛选Imm以内的颗粒2 ;
[0080] 4. 1)取处方量羟丙基纤维素 b，加异丙醇搅拌溶解，再加入处方量滑石粉％搅拌使 充分混悬，将混悬液降温，使温度低于5°C ;
[0081] 4. 2)取处方量甲磺酸达比加群酯，搅拌下加入步骤4. 1)制备得的混悬液中，搅拌 使均匀分散；
[0082] 4. 3)取步骤3. 3)制备得的颗粒2,置于流化床内，将步骤4. 2)制备得的混悬液流 化上药；工艺参数：雾化压力为1800mbar~2200mbar，进风温度在35°C~55°C之间，物料 温度保持在28°C~40°C，颗粒干燥失重应< 0. 7% ;
[0083] 4. 4)上药结束后筛选L 5mm以内的颗粒。
[0084] 参照实施例1的制备方法制备实施例2~7的处方颗粒。
[0085] 实施例2
[0086] 处方：
[0088] 制备方法：
[0089] 参照实施例1的制备方法，先用粉末维生素 C、颗粒维生素 C和羟丙基甲基纤维素 a制备维生素 C丸芯，再将包含羟丙基甲基纤维素 b和滑石粉a的混悬液流化上药（分散介 质为水），然后将包含乳糖和HPMCAS的包衣液流化上药（分散介质为80 %乙醇溶液），最后 再将包含达比加群酯、羟丙基甲基纤维素。和滑石粉b的混悬液流化上药，并筛选制得的颗 粒。
[0090] 实施例3
[0091] 处方：
[0092]
[0093] 制备方法：
[0094] 参照实施例1的制备方法，筛分出粒径在0· 6mm~0· 8mm的颗粒维生素C作为维 生素C丸芯，再将包含聚维酮（K30)