制备方法。
[0080] tert-Butyl
[0081] (3S，4R，6R)-7-((S)-I-((S)-l-amin〇-l-〇x〇-3-phenylpropan-2-ylamino)-4_me thyl-l-〇xopentan_2-ylamino)-6-benzyl-4-hydroxy-7-〇xoheptan_3-yIcarbamate(Id)
[0082] 1HNMR(400MHz，CD3OD)S7. 30-7. 15 (m，10H)，4. 63-4. 56 (m，2H)，4. 55-4. 50 (m，1H) ，4. 20-4. 14 (m，1H)，3. 54-3. 45 (m，1H)，3. 20-3. 11 (m，1H)，2. 90-2. 80 (m，2H)，2. 79-2. 67 (m, 2H)，I. 80-1. 65 (m，2H)，I. 60-1. 35 (m，13. 5H)，I. 33-1. 22 (m，I. 5H)，0? 92-0. 84 (m，6H)，0? 84 -〇. 79 (m, 3H) ppm.
[0083] 实施例5
[0084] 化合物Ie的制备方法参照L-685_4581a的制备方法。
[0085] tert-Butyl
[0086] (IS, 2R，4R)-5-((S)-I-((S)-1-amin〇-1-〇x〇-3-phenylpropan-2-ylamino)-4-methyl-1-〇xopentan_2-ylamino)-4-benzyl-2_hydroxy-1-(naphthalen-2-yl)-5-oxop entylcarbamate(Ie)
[0087] 1H NMR (400MHz，CD3OD) S 7. 85-7. 70 (m，4H)，7. 50-7. 38 (m，3H)，7. 29-7. 22 (m，2H)， 7. 21-7. 07 (m，8H)，4. 73-4. 66 (m，1H)，4. 53-4. 47 (m，1H)，4. 23-4. 15 (m，1H)，3. 98-3. 88 (m，I H)，3. 13-3. 06 (m，1H)，2. 88-2. 76 (m，3H)，2. 70-2. 58 (m，1H)，I. 74-1. 58 (m，2H)，I. 55-1. 33 ( m，11H)，I. 29-1. 19 (m，1H)，0? 88-0. 73 (m，6H) ppm.
[0088] 实施例6
[0089] 化合物If的制备方法参照L-685_4581a的制备方法。
[0090] tert-Butyl
[0091] (2R，4R，5S) -I- ((S) -I- ((S) -1-amin〇-1-〇x〇-3-phenylpropan-2-ylamino) -4_me thyl-1-〇xopentan_2-ylamino)-2-benzyl-4-hydroxy-1-〇xoundecan_5-yIcarbamate(If)
[0092] 1H NMR (400MHz，CDCl3) S 7. 18-7. 04 (m，10H)，4. 45-4. 39 (m，1H)，4. 11-4. 05 (m，1H) ，3. 40-3. 34 (m，1H)，3. 31-3. 24 (m，1H)，3. 09-3. 01 (m，1H)，2. 80-2. 71 (m，2H)，2. 66-2. 55 (m, 2H), I. 70-1. 60 (m, 1H), I. 59-1. 51 (m, 1H), I. 45-1. 26 (m, 13H), I. 25-1. 06 (m, 10. 5H), 0. 82-0. 75 (m, 6. 5H), 0. 73-0. 69 (m, 3H) ppm.
[0093] 上面结合实施例对本发明做了进一步的叙述，但本发明并不限于上述实施方式， 在本领域的普通技术人员所具备的知识范围内，还可以在不脱离本发明宗旨的前提下做出 各种变化。
【主权项】
1. 一种具有抗老年痴呆症活性的化合物，其特征在于，具有式（I )的化学结构：其中，取代基R代表C1-C6烷基、环烷烃基或芳香基。2. 根据权利要求1所述的具有抗老年痴呆症活性的化合物，其特征在于，所述取代基R 代表乙基、正己烷基、环丙烷基、苯基或萘基。3. 根据权利要求1所述的具有抗老年痴呆症活性的化合物，其特征在于，所述取代基R 优选为C1-C6直链烷基、单环环烷烃基、苯基或萘基。4. 根据权利要求1或2或3所述的具有抗老年痴呆症活性的化合物，其特征在于，具有 下述结构：5. 具式（I )结构的具有抗老年痴呆症活性的化合物的制备方法，采用包括步骤1-9 的反应路线：R代表C1-C6烷基、环烷烃基或芳香基。 步骤1，化合物1在一种碱的醚/水体系中反应4-12小时，经萃取、浓缩后，溶于四氢呋 喃中，加入特戊酰氯，恶唑烷酮和无水氯化锂反应5-20小时，经纯化得化合物2 ; 步骤2,化合物2在一种碱和一种苄基卤代烃的醚中反应5-20小时，经纯化得化合物 3 ； 步骤3,化合物3在第一种碱的醚/水体系中反应4-12小时，酸化后，经萃取、浓缩后， 溶于N，N-二甲基甲酰胺中，加入第二种碱和碘甲烷反应20-36小时，经纯化得化合物4 ; 步骤4,化合物4在一种酸和一种醇的二氯甲烷体系中反应2-20小时后，经过浓缩，得 到化合物5 ; 步骤5,化合物5与一种氧化剂在二氯甲烷体系中反应0. 5-10小时后，直接浓缩得到粗 品，直接与一种亚磺酰胺在一种脱水剂存在下反应10-50小时，纯化得到化合物6 ; 步骤6,化合物6在一种有机溶剂中与一种金属试剂和一种路易斯酸反应1-20小时， 淬灭，萃取，浓缩，粗品溶于二氯甲烷，加入二碳酸二叔丁酯、4-二甲氨基吡啶和三乙胺反应 24-48小时，经过浓缩硅胶柱层析得到化合物7 ; 步骤7 :化合物7在第一种碱的醚/水体系中反应4-12小时，酸化后，萃取，浓缩，得到 化合物8 ; 步骤8,化合物8与Leu-Phe-NH2在一种缩合剂和一种有机碱中反应12-24小时，淬灭， 萃取，浓缩，得到化合物9; 步骤9,化合物9在一种氟化物中反应10-20小时，淬灭，过滤，得目标化合物la-f。6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤1中所述的碱选自氢氧化钠、氢 氧化钾或氢氧化锂，所述的醚选自1，4-二氧六环、四氢呋喃、二氢吡喃或乙醚。7. 根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤2中所述的碱选自氢化钠、六甲 基二硅基胺基锂、六甲基二硅基胺基钠、六甲基二硅基胺基钾、叔丁醇钾或丁基锂，所述的 苯基卤代烃选自氯化苄、溴化苄或碘化苄，所述的醚选自1，4-二氧六环、四氢呋喃、二氢吡 喃或乙醚。8. 根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤3中所述的第一种碱选自氢氧化 钠、氢氧化钾或氢氧化锂，所述的醚选自1，4-二氧六环、四氢呋喃、二氢吡喃或乙醚，第二 种碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾。9. 根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤4中所述的酸选自对甲苯磺酸或 樟脑磺酸，所述的醇选自甲醇。10. 根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤5中所述的氧化剂选自PCC、 DMP或DMS(V(C0C1)2，所述的亚磺酰胺选自烷基亚磺酰胺或芳基亚磺酰胺，所述的吸水剂选 自无水硫酸镁、无水硫酸钠、分子筛或无水硫酸铜；步骤6中所述的有机溶剂选自乙醚、甲 苯、二氯甲烷、苯或四氢呋喃，所述的有机金属试剂选自金属镁试剂、金属锌试剂或金属锂 试剂，所述的路易斯酸选自氯化锌、氯化镁或三氟化硼乙醚；步骤7中所述的碱选自氢氧化 锂，所述的醚选自四氢呋喃；步骤8中所述的缩合剂选自HATU，所述的有机碱选自DIPEA ; 步骤9中所述的氟化物选自四丁基氟化铵三水化合物。
【专利摘要】本发明公开了具有式(Ⅰ)结构的具有抗老年痴呆症活性的化合物，其取代基R代表C1-C6烷基、环烷烃基或芳香基。本发明针对L-685-458的C-5位进行结构改造，首次采用该方法成功制备L-685-458，并合成了5种新的L-685-458类似物，具有产率高、易分离，成本低，便于扩大生产等优点。依据化合物L-685-458的活性推测，5种L-685-458类似物应具有抗老年痴呆症活性，具有被开发成抗老年痴呆症药物的前景。
【IPC分类】C07K1/02, C07K5/062, A61P25/28, C07K1/10
【公开号】CN105175488
【申请号】
【发明人】杜振亭, 司长梅, 毛卓亚, 韩盼, 魏邦国
【申请人】西北农林科技大学, 复旦大学
【公开日】2015年12月23日
【申请日】2015年9月7日