一种具有抗老年痴呆症活性的化合物及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物合成技术领域，具体涉及多种具有抗老年痴呆症活性的化合物。 本发明还提供了这些化合物的制备方法。
【背景技术】
[0002] 老年痴呆症，又称阿尔茨海默病（Alzheimer disease，AD)，是一种多病机异质性 疾病，具有特征性神经病理和神经化学改变的神经系统退行性疾病。老年痴呆症的病因及 发病机制迄今尚不明确，目前研究主要是微管蛋白TAU异常磷酸化而形成双螺旋纤维缠 结、膜内淀粉样前体（APP)异常水解和错误折叠及染色体上的某些基因突变所致。美国精 神病学会在《诊断和统计手册》中将痴呆定义为器质性精神紊乱疾病，其特征是广泛的智力 (记忆、判断力、抽象思维）丧失，同时性格发生巨大改变。老年痴呆症是最常见的痴呆，大 多数疾病出现在50岁以上的人身上，最初发病不易察觉，而且呈缓慢发病，导致这一疾病 到发觉时都比较严重。
[0003] 据WH02012年4月公布的数据显示，全世界有近3560万阿尔茨海默病患者，且发 病率呈上升趋势，预计到2030年，将增加到6570万人，2050年将增加到1. 154亿人。目前 我国属于老龄化严重的国家，超过60岁的老人接近1. 3亿，我国目前的老年痴呆症患者大 约占总人口的5%。且老年人的年龄每增加10岁，发病率增加1倍。预计到2025年，我国 将有超过1000万的人患有阿尔茨海默病。
[0004] 老年痴呆症给社会发展带来了沉重的经济负担，在美国，每年因AD造成的直接或 间接经济负担高达100亿美元，我国也不例外。自老年痴呆症发现以来，发达国家即投入了 大量新药的研究。虽然其发病机制和治疗方法存在诸多争议，但随着市场需求的逐步增加， 一些药物研究却获得了稳定进展，发现的有1000多个化合物具有抗老年痴呆症活性，目前 已有13个药物在国外批准用于患者治疗，也有多个化合物进入临床研究，但这些药物在疗 效等方面呈现出了诸多不足。因此，老年痴呆症的新药研发仍然面临巨大的挑战。
[0005] 我国在抗老年痴呆症领域研究非常活跃，例如，已有120余家单位开展小牛血去 蛋白提取物；200余家企业开展银杏类（银杏叶，银杏达莫）原料药、制剂等研究，接近50家 公司开展石杉碱甲类药物的研究等等，也有诸多的中药制剂在多家公司之间角逐开发。尽 管多家制药企业投身于老年痴呆症药物研究，但因诸多因素，真正高效廉价的新AD药物研 发仍处在瓶颈阶段。因此，开发抗老年痴呆症新药依然面临最严重的挑战。
[0006] L-685-458最初由默克公司研发的治疗艾滋病药物，有趣的是，在所有同类 上市的治疗艾滋病药物中，比如hydroxyethylene、Iopinavir和ritonavir，其中 hydroxyethylene结构中氨基醇为（S，S)构型，而具有（S，R)构型的L-685-458抗艾滋病活 性很低，但对抗老年痴呆症具有非常好的活性。虽然多家单位开展大量研究，但遗憾的是由 于其制备困难等诸多因素，使其C-5位的结构改造-构效关系研究尚未开展。
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【发明内容】
[0008] 本发明针对化合物L-685-458的C-5位进行结构改造，制备了一系列结构新型的 L-685-458类似物。这些化合物可以成为潜在的具有抗老年痴呆症活性的新活性成分。本 发明还给出了一种合成L-685-458及其类似物的新方法。该合成工艺路线简便，可放大制 备，合成效率高并降低合成成本。
[0009] 本发明合成的L-685-458类似物具有式（I )的化学结构：
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[0011] 其中，取代基R代表C1-C6烷基、环烷烃基或芳香基。
[0012] 进一步地，取代基R优选为C1-C6直链烷基、单环环烷烃基、苯基或萘基。
[0013] 作为取代基R的进一步优选，取代基R可以为乙基、正己烷基、环丙烷基、苯基或萘 基。若取代基R为苄基（Bn)，即为化合物L-685-458 (本发明编号为la)。下面给出5种 L-685-458类似物的具体化学结构，具体编号分别为lb、lc、ld、Ie和If。
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[0015] 为了详实的描述式（I)化合物的结构，本发明定义上下文中的术语。
[0016] 术语"烷基"应指从烷烃的任一碳原子上除去氢原子而衍生的一价基团，"烷基"的 碳原子形成直链或支链的骨架，因此，"烷基"可分为"直链烷基"和"支链烷基"。该术语包 括伯、仲、叔烷基子类，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊 基、异戊基、正己基、异己基。特别地，术语"烷烃"是指仅仅含有碳、氢的饱和烃化合物。
[0017] 术语"芳香基"又可以称为"芳基"，应包括碳环芳环基团，碳原子数为C6-C1。芳环 基团，比如苯基（C6)、萘基（Cw)和C8芳环基团。
[0018] 术语"环烷烃"应指分子结构中含有一个或者多个环的饱和烃类化合物，或是含有 脂环结构的饱和烃，有单环脂环和稠环脂环，简单的环烷烃有环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己 烷等。术语"环烷烃基"是从环烷烃任一碳原子上除去氢原子而衍生的一价基团，比如环丙 烷基。
[0019] 化合物lb，取代基R为苯基。化合物lc，取代基R为环丙烷基。化合物ld，取代基 R为乙基。化合物le，取代基R为萘基。化合物If，取代基R为正己烷基。
[0020] 为了合成具有式（I)结构的L-685-458及其类似物，本发明给出了优选的设计 合成路线。
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[0022] 上述合成路线包括下述步骤：
[0023] 步骤1 :化合物1在一种碱的醚/水体系中反应4-12小时，乙酸乙酯萃取，浓缩 后，溶于四氢呋喃中，加入特戊酰氯，恶唑烷酮和无水氯化锂反应5-20小时，经纯化得化合 物2。本步骤1所说的碱是指氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂中的任一种，特别优选为氢氧化 锂。本步骤1所说的醚是指1，4-二氧六环、四氢呋喃、二氢吡喃、乙醚中的任一种，特别优 选为四氢呋喃。
[0024] 化合物1是合成L-685-458的最初原料。化合物1根据文献报道的合成路线从 〇-谷氨酸大量制备（化合物1的制备参照文献 ：11他1虹，1.1.;1](1(1111，1;5虹1^11，(：.1; Petasis，N. A. ;0rg. Lett.，2013, 15, 1424.)。
[0025] 步骤2 :化合物2在一种碱和一种苄基卤代烃的醚中反应5-20小时，经纯化得化 合物3。本步骤2所说的碱是指氢化钠、六甲基二硅基胺基锂、六甲基二硅基胺基钠、六甲 基二硅基胺基钾、叔丁醇钾、丁基锂中的任一种，特别优选为六甲基二硅基胺基钠。本步骤 2所说的苯基卤代烃是指氯化苄、溴化苄、碘化苄中的任一种，特别优选为溴化苄。本步骤 2所说的醚是指1，4-二氧六环、四氢呋喃、二氢吡喃、乙醚中的任一种，特别优选为四氢呋 喃。
[0026] 步骤3 :化合物3在第一种碱的醚/水体系中反应4-12小时，酸化后，乙酸乙酯萃 取，浓缩后，溶于N，N-二甲基甲酰胺中，加入第二种碱和碘甲烷反应20-36小时，经纯化得 化合物4。本步骤3所说的第一种碱是指氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂中的任一种，特别优 选为氢氧化锂。本步骤3所说的醚是指1，4-二氧六环、四氢呋喃、二氢吡喃、乙醚中的任一 种，特别优选为四氢呋喃。本步骤3所说的第二种碱是指氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸 钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾中的任一种，特别优选为碳酸氢钠。
[0027] 步骤4 :化合物4在一种酸和一种醇的二氯甲烷中反应2-20小时后经过浓缩，得 到化合物5,不需要分离纯化。本步骤4所说的酸是指对甲苯磺酸或樟脑磺酸。本步骤4所 说的醇是指甲醇、乙醇、叔丁醇、正辛醇中的任一种，特别优选为甲醇和乙醇。
[0028] 步骤5 :化合物5与一种氧化剂在二氯甲烷中反应0. 5-10小时后，直接浓缩得到 粗品，不经纯化直接与一种亚磺酰胺在一种脱水剂存在下反应10-50小时，纯化得到化合 物6 〇
[0029] 本步骤 5 所说的一种氧化剂是指 PCC、DMP、DMSfV(C0C1)2。PCC 是 Pyridinium chlorochromate的缩写，也称为Corey-PCC试剂，是P比啶和Cr03在盐酸溶液中的络合盐，溶 于二氯甲烷，对化合物分子中存在的C = C、C = 0、C = N等不饱和键不发生破坏作用。DMP 是Dess-Martin Periodinane的缩写，即戴斯马丁氧化剂，也称为Dess-Martin高碘试剂， 是一种常用的、温和的、选择性好的氧化试剂。
[0030] 本步骤5所说的亚磺酰胺是指烷基亚磺