r>[0112] 以包括但不限于市售的他汀类原料药的羧酸金属盐（主要是钙盐，钠盐）为原料， 经一定浓度的盐酸酸化游离，并经适当的有机溶剂萃取后真空浓缩得到羧酸粗品。此粗品 不经精制，即进行下一步的内酯化。
[0113] 上述羧酸粗品和催化量的4-二甲氨基吡啶，适当大小的磁力搅拌子一并加入到 适当的反应容器中，有机溶剂溶解后。滴加一定量的二环己基碳二亚胺溶液，室温下搅拌 反应过夜。经薄层层析监测反应完全后，抽滤，滤液无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离（PE/ EA梯度洗脱）得内酯。
[0114] 一定量的有机溶剂和二乙胺基三氟化硫加入到反应容器中，低温搅拌一定时间 后，将一定量内酯溶液溶液加入。一段时间后，自然升温反应过夜。经薄层层析监测反应完 全后，加水淬灭，分液萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离（PE/EA梯度洗脱）得本发明 所述含氟衍生物。
[0115] 将上述的含氟衍生物的内酯形式，在合适的碱溶液和有机溶剂下可以开环得到 1-氟-3-羟基戊酸形式，从而暴露出羧酸和醇羟基基团，进一步同酸、碱加成成盐、酯、酰胺 等加成物。
[0116] 将上述的含氟衍生物的内酯形式，在合适的碱溶液和有机溶剂下可以开环得到 1-氟-3-羟基戊酸形式，从而暴露出羧酸和醇羟基基团，其中的羟基可以同氯磺酸/吡 啶，P0C13/N(Et)3，等反应生成无机的硫酸酯，磷酸酯，硝酸酯。
[0117] 该类化合物是一类新颖的3-羟基-3-甲基戊二酞辅酶A还原酶抑制剂（HMGR inhibitors，即俗称的他汀类类药物）。
[0118] 本发明的这类化合物合成方法简单，特别是可以利用已有产品原料药为原料，经 过几步简单的反应即可制得。相对于已商业开发的他汀类似物（指HMGR酶抑制剂），其抑 制酶活性IC5。值相比或者同一数量级或具有更低的数量级，这显示了本发明所述这类化合 物可以作为降低血脂的药物应用。特别是在市面上全部他汀类药物为国外大型制药巨头专 利垄断情况下，开发具有自主知识产权的含氟他汀类降血脂药，具有一定的意义。
[0119] 本发明所述化合物为3-羟基-3-甲基戊二酞辅酶A还原酶 (3-Hydroxy-3-methylglutaryl-CoA Reductase，HMGR)抑制剂。
[0120] 本发明包括立体异构体以及旋光异构体，例如对应异构体或非对映异构体，其产 生的原因是选择的该类化合物中结构中所具备的不对称性。同大多数药物一样，其也可以 具有晶型，该类化合物中每一种单一化学物质所具有的不同晶型也都包括在本发明类。
[0121] 本发明的这类化合物也可以是溶剂化的形式，尤其是甲醇，乙醇，水等较大极性的 小分子溶剂。其溶剂化可以发生在该化合物或包含化合物的组合物的生产过程中，或者由 于化合物具有的吸湿性，经过一定时间可以发生溶剂化。
[0122] 本发明所述的化合物及其活性代谢物是被称为药物前体或代谢活性物的衍生物。
[0123] 本发明所述的化合物内酯开环后形成的1-氟-3-羟基戊酸具有羟基和羧酸基团， 可以与相应的有机碱和无机碱在有机溶剂（乙醇、丙酮、二氯甲烷、四氢呋喃等）中反应转 化成相应的盐。
[0124] 无机碱成的盐包括钠盐、钙盐、钾盐、铵盐等。优选钠盐和钙盐。
[0125] 本发明化合物内酯开环后具有1-氟-3-羟基戊酸，含有羧酸基团和醇羟基基团， 可以同合适的含氧酸和醇类化合物加成形成酯。
[0126] 本发明化合物内酯开环后羟基可以与含氧酸加成得到羧酸酯，这些酯包括与有机 或无机含氧酸所加成得到的酯（这些酸同内酯水解开环后暴露出的醇羟基反应成酯）。这 些含氧无机酸包括但不限于（亚）硫酸，（亚）磷酸，硝酸，碳酸，（原）硅酸，以及对应 (亚）硫酸氢酯，（亚）磷酸氢酯等。有机酸包括简单的烷基酸如甲酸，乙酸，丙酸，己二酸， 藻酸，天冬氨酸等氨基酸，苯甲酸，苯磺酸，丁酸，柠檬酸，樟脑酸，樟脑磺酸，环戊丙酸，二葡 萄糖酸，十二烷基硫酸，乙磺酸，富马酸，葡庚糖酸，甘油磷酸，庚酸，己酸，2-羟基乙磺酸，乳 酸，马来酸，甲磺酸，2-萘磺酸，草酸盐，扑酸，果胶酯酸，3-苯基丙酸，苦味酸，新戊酸，琥珀 酸，酒石酸，甲苯磺酸，棕榈酸和十一酸等无药理活性的可用于同羟基成酯的有机羧酸。
[0127] 本发明化合物内酯开环后羧酸可以与合适的醇加成形成羧酸酯。有机醇包括简单 的烷基醇如甲醇，乙醇，丙醇，己二醇，丙三醇等无药理活性的可用于同羧酸成酯的醇类。
[0128] 本发明所指是化合物及其活性代谢物包括但不限于将权利要求书中的化合物同 现有已知的相关药物进行拼合，这些拼合包括共价结合的包括但不限于成酯，成酰胺成复 杂的盐或是将通式I中的A部分同别的相关药物进行片段的拼接。所有的将结构式中的A 部分同别的药物进行拼合而具有抑制HMGR酶活性的化合物都是本发明专利权利要求书1 项中所指的类似物及其活性代谢物。
[0129] 上述中的相关药物包括但不限于用于防治三高（高血脂，高血压，高血糖）的各类 药物。对于临床上的患者而言，三高中的一项并不是单独出项的，常常是两个或三个同时出 现在患者疾病的不同阶段，因而联合用药是必要的，这有助于降低服用量和减轻服药治疗 的毒副作用。
[0130] 上述中相关药物包括但不限于治疗高血脂的苯氧乙酸类、烟酸类。
[0131] 上述中相关药物包括但不限于治疗高血压的Mg-ATP酶抑制剂类（如利血平）、Ci2 受体激动剂（如可乐定、甲基多巴）、0受体阻滞剂（如洛尔类中的阿替洛尔）、血管紧张素 转化酶抑制剂（如普利类中的贝那普利）、血管紧张素II拮抗剂（如沙坦类的替米沙坦）、 一氧化氮供体药物（如硝酸酯类的单硝酸异山梨酯）等，这些药物都含有胺基或是醇羟基、 羧酸基团，可以与本发明所述化合物通过脱水成酯成酰胺，酸碱成盐来得到相关的药物拼 合物。
[0132] 本发明利用计算机辅助药物设计中模型预测结果，设计合成了一系列含有 3S-氟-己内酯片段结构的他汀类药物含氟衍生物，显然该类化合物经水解后会暴露出 3S，5R-3, 5-二羟基戊酸结构，经过HMGR酶抑制活性实验测试，发现该系列化合物具有同市 面上销售的他汀类药物相同数量级或更低数量的IC5。测试值，可作为抗高血脂药物使用。
【具体实施方式】：
[0133] 下列实施例举例说明而非限制本发明的方法和组合物。不同条件和产物的其他适 当修改和调整是正常和被认可的。对本领域技术人员而言，显然也在本发明范围之内。
[0134] 本发明的化合物能根据以下所述的一般方案使用适当的物质作为原料来制备，并 且通过后面的实施例来具体举例说明。当然，实施例中的举例化合物制备步骤的条件和方 法的各种已知合理的变化也能用于制备这些化合物。除非另有说明，实施例中所用的有机 溶剂和试剂（二氯甲烷，乙酸乙酯，石油醚和三乙胺等）均为市售试剂经本领域认可的常 规方法做除水处理或使用活化后的分子筛做小量的无水处理。所述的分析测试仪器和条件 除非另有说明，否则=HRMS高分辨质谱为瑞士布鲁克公司solanX-70FT-MS，H-NMR核磁氢谱 volanceIII500M，测试溶剂为CDC13。谱图数据附后。
[0135] 实施例1罗素伐他汀内酯的制备
[0136] 称取5.OOg的罗素伐他汀钠盐，加入到250ml的茄形瓶中，加入100mL的二氯 甲烷和约IOml的20倍稀释的稀盐酸，酸化，分液，100mL二氯甲烷等量萃取三次，合并 下层有机相，无水硫酸钠干燥。浓缩，油栗抽真空，得白色粉末4. 87g，即罗素伐他汀羧酸 粗品称取4. 50的上述普伐他汀羧酸粗品，加入到三口烧瓶中，加入0. 05g的对二甲胺基 吡啶、50ml二氯甲烷和搅拌子。冰浴下缓慢注入5.Og的二环己基碳二亚胺溶于20ml二 氯甲烷所得溶液。滴加完毕后，撤掉冰浴于室温下反应过夜。经薄层层析监测反应完全 后，抽滤，滤液无水硫酸钠干燥，真空旋干，快速柱层析分离（PE/EA梯度洗脱）得普伐他 汀内酯 3. 78g。MP:132. 2-132. 5 °C，HRMS(ESI) =C22H26FN3O5S, 464. 16970 (M+H)+理论值为 464. 16107 !1H-NMR: 8 7. 62 (dd, 2H,J= 8. 0, 5. 6Hz), 7. 10 (t, 2H,J= 8. 4Hz), 6. 71 (d, 1H,J =16. 1Hz), 5. 48 (dd, 1H,J= 16.I, 5. 9Hz), 5. 28-5. 19 (m, 1H), 4. 33 (s, 1H), 3. 57 (s, 3H), 3. 52 (s, 3H), 3. 32 (dt, 1H,J= 13. 2, 6. 6Hz), 2. 75-2. 64 (m. 2H) ,1.91 (d, 1H,J= 14. 1Hz),I. 69 -I. 61 (m, 1H),I. 26 (dd, 6H,J= 6. 3, 3. 6Hz)
[0137] 实施例2罗素伐他汀内酯还原物的制备
[0138] 将上述的罗素伐他汀内酯称取500mg，加入到25ml反应管中，加入搅拌子和 约5ml甲醇和约Iml的四氢呋喃和20mg的10%的Pt/C催化加氢催化剂，置换空气， 室温常压催化氢化。12小时后，薄层层析监测反应完全。过滤滤除Pt/C，滤液经无水 硫酸钠干燥后，真空旋干，柱层析分离（PE/EA梯度洗脱）得罗素伐他汀内酯还原产物 360mg，HRMS(ESI) :C24H2SFN03, 466. 18 5 6 5 (M+H)+，理论值 466. 18119 ;H-NMR: 7. 63 (dd, 2H，J =8. 6, 5. 5Hz), 7. 45(dd, 1H,J= 8. 5, 5. 4Hz), 7. 13 (t, 1H,J= 8. 6Hz), 7. 07 (t, 2H,J= 8. 6Hz), 6. 34 (d, 1H,J= 16. 0Hz), 5. 46 (dt, 1H,J= 15. 8, 6. 9Hz), 3. 90 (s, 1H), 3. 55 (s, 3H), 3. 51 (s,