0044]
[0045] 进一步的，本发明的化合物名称为（35,55)-((3六1?，65,645)-6-(硝氧基）六氢呋 喃并[3, 2b]呋喃-3-基）-3-氟-7-(4-(4-氟苯基）基-6-异丙基-2- (N-甲基磺酰氨 基）嘧啶-5-基）-5-羟基庚酸酯，其结构式如014所示，
[0046]
[0047] 本发明还提供了一种药物组合物，含有有效量的上述（I I )、（007)、（008)、 (009)、（010)、（011)、（012)、（013)、（014)的化合物、或其盐、或者其酯、立体异构体、或者 旋光异构体。
[0048]本发明还提供了上述（I I )、（007)、（008)、（009)、（010)、（011)、（012)、（013)、 (014)的化合物在制备用于治疗降低血脂水平的药物中的应用。
[0049]本发明还提供了上述（I I )、（007)、（008)、（009)、（010)、（011)、（012)、（013)、 (014)的化合物在制备用于治疗冠心病、高血脂引发的动脉粥样硬化、或者糖尿病引发的高 血脂的药物中的应用。
[0050] 本发明还提供了一种化合物，其结构式如式III所示，
[0051]
[0052] 其中，RUR2为氢、1-10个碳原子的直链饱和或不饱和烷基、环丙基、苯基、甲氧 基、或者乙氧基，R3、R4为氢、1-10个碳原子的直链饱和或不饱和烷基、环丙基、苯基、甲氧 基、或者乙氧基，R5、R6、R7、R8分别为氢、羟基、羟基与含有1-3个碳原子所成的羧酸酯取代 基团、1-3个碳原子的烃基醚、卤素，或1-3个碳原子的卤代烃、直链或支链的1-10个碳原 子的烃基基团、3-7个碳原子的环烷烃、取代芳香环、或亲水基团，1-10个碳原子的直链饱 和或不饱和烷基、环丙基、苯基、甲氧基、或者乙氧基，RlO为氢、1-10个碳原子的直链或支 链烃基、直链或支链的1-20个碳的一元或多元酰基、3-7个碳原子的环烃基、被0到5个取 代基取代的芳香酰基、或者无机含氧酸酰基，M为钠离子、钾离子、铵离子，钙离子、或者镁离 子。
[0053] 进一步的，在直链或支链的1-10个碳原子的烃基基团中，任选被一个或多个取代 基团取代，所述取代基选自：卤素原子、羟基或直链或支链的包含1-3个碳原子的简单取代 基团。
[0054] 进一步的，在3-7个碳原子的环烷烃中，任选被一个或多个取代基团取代，所述取 代基选自：卤素原子、羟基或直链或支链的包含1-3个碳原子的简单取代基团。
[0055] 进一步的，在取代芳香环中，取代基团包括卤素、1-3个碳原子的烃基或烃基醚。
[0056] 进一步的，所述的亲水基团为羟基、或直链或支链的包含1-3个碳原子的简单取 代基团。
[0057] 进一步的，所述的啼啶环被
五元或六元的饱和、不饱和或芳香的刚性杂环替代。
[0058] 进一步的，本发明的化合物名称为（3S，5R，E)-3-氟-7-(4-(4-氟苯基）-6_异丙 基-2-(N-甲基磺酰氨基）嘧啶-5-基）-5-羟基-6-庚烯酸钠盐，其结构式如003所示，
[0059]
[0060] 进一步的，本发明的化合物名称为（3S，5S) _3_氣_7_ (4_ (4_氣苯基）_6_异丙 基-2- (N-甲基磺酰氨基）嘧啶-5-基）-5-羟基庚酸钠盐，其结构式如004所示，
[0061]
[0062] 进一步的，本发明的化合物名称为（3S，5R，E)-3-氟-7-(4-(4-氟苯基）-6_异丙 基-2- (N-甲基磺酰氨基）嘧啶-5-基）-5-羟基-6-庚烯酸半钙盐，其结构式如005所示，
[0063]
[0064] 进一步的，本发明的化合物名称为（3S，5S)-3-氟-7-(4-(4-氟苯基）-6_异丙 基-2-(N-甲基甲磺酰氨基）嘧啶-5-基）-5-羟基庚酸半钙盐，其结构式如006所示，
[0065]
[0067] 本发明还提供了一种药物组合物，含有有效量的上述（III)、（003)、（004)、（005)、 (006)的化合物、或其盐、或者其酯、立体异构体、或者旋光异构体。
[0068] 本发明还提供了上述（III)、（003)、（004)、（005)、（006)的化合物在制备用于治 疗降低血脂水平的药物中的应用。
[0069] 本发明还提供了上述（III)、（003)、（004)、（005)、（006)的化合物在制备用于治 疗冠心病、高血脂引发的动脉粥样硬化、或者糖尿病引发的高血脂的药物中的应用。
[0070] 本发明提供了一种新的HMGR抑制剂（即俗称的他汀类药物），不仅仅是要消除或 至少减弱原他汀类药物带来的毒副反应，而且药理活性值有提高。药理测试结果表明，发明 中公开的化合物其HMGR酶抑制活性较对应上市的他汀类药物或想当甚至部分化合物活性 优于上市的他汀药物测试值。
[0071] 本发明的含有3-氟-己内酯片段及其内酯开环后形成的1-氟-3-羟基戊酸及其 盐或酯的多取代嘧啶类他汀含氟修饰物或其活性代谢物，结构式如IV所示：
[0072]
[0073] 该类化合物或其活性代谢物为3-羟基-3-甲基戊二酞辅酶A还原酶 (3_办(11'(?7-3-11161:1171811^&^1-&^1^(111(^&86，腿61?)抑制剂的3,5-二羟基戊酸其六元 环内酯形式的3-羟基被氟原子取代后的衍生物。其结构式如式I，其中：
[0074]A部分为3-氟-己内酯片段或其内酯开环后形成的1-氟-3-羟基戊酸及其盐或 醋；
[0075] 如式I所示，当其结构为3-氟-己内酯片段时，其取代基团R1、R2为氢、甲基、乙 基、丙基、乙烯基等1-10个碳原子的直链饱和或不饱和烷基或环丙基、取代苯基和甲氧基、 乙氧基等1-10个碳原子的直链或支链烃基等小体积取代基团，Rl和R2优选为氢或甲基。
[0076] 当其结构为开环形式的羧酸酯时，其取代基团RUR2为氢、甲基、乙基、丙基、乙烯 基等直链饱和或不饱和烷基或环丙基、取代苯基和甲氧基、乙氧基等等小体积取代基团，Rl 和R2优选为氢。同羧酸或醇羟基成酯的R9、RlO取代基团可以是甲基、乙基、丙基等1-10 个碳原子的直链或支链烃基或者是其他有机酸酯，优选为甲酯或乙酯。
[0077] 同样，羧酸基团也可以同碱金属或碱土金属M成盐，M金属盐包括一价的钠盐、钾 盐或是铵盐，二价的钙盐、镁盐，优选钠盐和钙盐。
[0078] 对于内酯开环后暴露出的醇羟基可以与基团X加成形成有机或无机酸酯，其含义 如下：
[0079]a)有机酸酯
[0080] _直链或支链的1-20个碳的一元或多元羧酸酯，优选1-10个碳，任选被一个或多 个取代基团取代，所述取代基选自：卤素原子、羟基或直链或支链的包含1-3个碳原子的简 单取代基团
[0081] 所述取代基也可以是3-7个碳原子的环烃基，优选3-5个碳原子。
[0082] -取代基取代的芳香酰基，如式示：
[0083]
[0084] 其中n为0-20的整数，优选1-3 ;
[0085] X，Y表示取代基，选自：卤素原子、羟基或直链或支链的包含1-3个碳原子的简单 取代基团
[0086] b)无机酸酯
[0087] 无机酸酯包括各种含氧无机酸酯，可以是硫酸、磷酸、硝酸、亚硫酸、亚磷酸、亚硝 酸或焦硫酸、焦磷酸等，优选硫酸磷酸和硝酸。
[0088] C部分为亲脂的刚性平面嘧啶环或基团取代的嘧啶环或其他稠环，结构如下式示
[0089]
[0090] 式中详细定义如下：
[0091]a)母环结构
[0092] -多取代的嘧啶环
[0093] -下列五元或六元的饱和、不饱和或芳香的刚性杂环，包含一个或多个选自氮、氧、 硫的杂原子，例如选自：
[0094]
[0095] b)母环结构上取代基
[0096] R5、R6、R7、R8定义为下述的取代基团：
[0097] 如式示，母环上连接有取代的有机胺，
[0098] -无取代基，直接连接一个氢原子，
[0099] _羟基，或羟基与含有1-3个碳原子所成的羧酸酯，
[0100] -1-3个碳原子的烃基醚，优选为S立体构型的甲氧基、乙氧基。
[0101] -卤素，或1-3个碳原子的卤代经，优选为氟或氯甲基。
[0102] _直链或支链的1-10个碳原子的烃基基团，任选被一个或多个取代基团取代，所 述取代基选自：卤素原子、羟基或直链或支链的包含1-3个碳原子的简单取代基团，优选异 丙基。
[0103] -3-7个碳原子的环烷烃，任选被一个或多个取代基团取代，所述取代基选自：卤 素原子、羟基或直链或支链的包含1-3个碳原子的简单取代基团，优选环丙基。
[0104] _取代芳香环，取代基团包括卤素、1-3个碳原子的烃基，优选为对位取代的氟苯 基或苯基。
[0105] _亲水性基团，如取代的砜基，亚砜基或酮羧基、酰胺，这些取代基一般为羟基或直 链或支链的包含1-3个碳原子的简单取代基团。优选为甲基取代的砜基基团。
[0106] B部分为A和C部分的连接结构
[0107] _为两个碳原子的碳链，可以是乙烯基或是乙基，优选为乙基。
[0108] 本发明的化合物与至少一种治疗心血管疾病的药物联合使用，所述药物选自ACE 抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂、P_肾上腺素阻滞剂、钙离子通道阻滞剂、抗血栓形成剂 等药物。
[0109] 合适的ACE抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂、0 -肾上腺素阻滞剂、钙离子通道 阻滞剂、抗血栓形成剂等药物可以在诸如临床药物手册中找到其详细描述。
[0110] 本发明的化合物的通用制备流程如下：
[0111]