]
[0203] 表10中的溶解性试验结果表明，本发明制备得到的草酸坦度螺酮化合物的四种 晶型，即晶型I、晶型II、晶型III和晶型IV在水中的溶解时间明显比现有产品枸橼酸坦度螺 酮的溶解时间短，溶解性更优。通常情况下，好的水溶性不仅为药物疗效和安全性提供了有 力的保证，而且还可以减少临床用药时产生的刺激，提高病人的依从性，这种优势在注射剂 和眼部制剂的应用中尤为突出。
[0204] 试验例2稳定性效果试验
[0205] 试验组1 :本发明实施例3制备得到的草酸坦度螺酮晶型I;
[0206] 试验组2 :本发明实施例5制备得到的草酸坦度螺酮晶型II;
[0207] 试验组3 :本发明实施例7制备得到的草酸坦度螺酮晶型III ;
[0208] 试验组4 :本发明实施例9制备得到的草酸坦度螺酮晶型IV ;
[0209] 对照组：参照现有文献（CN101880274A、CN101362751A)公开的方法制备得到的枸 橼酸坦度螺酮。
[0210] 稳定性考察条件包括：（1)热降解：取供试品约200mg，置于60°C干燥箱中放置； (2)光降解：取供试品约200mg，置于光照度为4500±5001x的环境中放置；（3)高湿降解： 取供试品约200mg，置于放有KNO3饱和溶液的干燥器中室温放置。稳定性试验结果见表11。
[0211] 表11稳定性试验结果
[0212]
[0213] 由表11中的试验结果表明，本发明制备的草酸坦度螺酮化合物的四种晶型，即晶 型I、晶型II、晶型III和晶型IV，在高温、高湿、光照的条件下纯度均无明显变化。由此可见， 本发明提供的草酸坦度螺酮晶体不仅纯度高，而且质量稳定可控，适合药物制剂的制造和 长期储存。
[0214] 综上所述，与现有产品枸橼酸坦度螺酮相比，本发明提供的草酸坦度螺酮化合物 的四种晶型，即晶型I、晶型II、晶型III和晶型IV，其性质稳定，水溶性良好，为提高药物的 生物利用度和安全性提供了一种有效的解决途径；另外，本发明化合物的制备工艺简单，收 率高，适用于工业化生产。
【主权项】
1. 一种草酸坦度螺酮化合物，其特征在于：该化合物是以晶型I的形式存在，所述化 合物的X射线粉末衍射图中，2 0衍射角在10. 7±0. 2、11. 8±0. 2、16. 0±0. 2、16. 8±0. 2、 24. 0±0. 2、27. 0±0. 2度有特征吸收峰；优选为2 0衍射角还在5. 3±0. 2、7. 4±0. 2、 21. 5±0. 2、27. 9±0. 2、28. 9±0. 2度有特征吸收峰；更优选为具有基本如图1所示的X射 线粉末衍射图。2. 根据权利要求1所述草酸坦度螺酮化合物，其特征在于：该化合物的制备方法包括 如下操作工序： A取草酸坦度螺酮，加入溶剂，加热溶解后，制得草酸坦度螺酮溶液； B自然冷却至室温，静置，取沉淀，干燥，即得草酸坦度螺酮晶型I;或者， C自然冷却至室温下放置，再置于0±5°C下静置，取沉淀，干燥，即得草酸坦度螺酮晶 型I; 其中，所述溶剂选自水、醇、酮类溶剂、醚类溶剂、酯类溶剂的任一种或其组合，优选为 醇、醇与水混合溶液、丙酮与水的混合溶液、醇与丙酮的混合溶液、醇与乙酸乙酯的混合溶 液、醇与乙醚的混合溶液、丙酮与醇与水的混合溶液的任一种；其中，所述醇选自甲醇、乙 醇、异丙醇的任一种或其组合。3. -种草酸坦度螺酮化合物，其特征在于：该化合物是以晶型II的形式存在，所述化 合物的X射线粉末衍射图中，2 0衍射角在6. 3±0. 2、9. 0±0. 2、11. 2±0. 2、17. 3±0. 2、 18. 1±0. 2、24. 6±0. 2、25. 5±0. 2、28. 5±0. 2度有特征吸收峰；优选为2 0衍射角还 在 7. 4±0. 2、10. 4 ±0. 2、12. 3 ±0. 2、14. 8 ±0. 2、21. 0±0. 2、22. 9 ±0. 2、26. 5 ±0. 2、 29. 2±0. 2度有特征吸收峰；更优选为具有基本如图8所示的X射线粉末衍射图。4. 根据权利要求3所述草酸坦度螺酮化合物，其特征在于：该化合物的制备方法包括 如下操作工序： A取草酸坦度螺酮，加入溶剂，加热溶解后，制得草酸坦度螺酮溶液； B自然冷却至室温，静置，取沉淀，干燥，即得草酸坦度螺酮晶型II;或者， C自然冷却至室温下放置，再置于0±5°C下静置，取沉淀，干燥，即得草酸坦度螺酮晶 型II; 其中，所述溶剂选自水、醇的任一种或其组合，优选为水。5. -种草酸坦度螺酮化合物，其特征在于：该化合物是以晶型III的形式存在，所述化 合物的X射线粉末衍射图中，2 0衍射角在13. 0±0. 2、15. 2±0. 2、16. 4±0. 2、17. 6±0. 2、 18. 4±0. 2、20. 6±0. 2、21. 2±0. 2度有特征吸收峰；优选为2 0衍射角还在5. 4±0. 2、 7. 6±0. 2、10. 9±0. 2、12. 1±0. 2、19. 0±0. 2、19. 3±0. 2、24. 3±0. 2、30. 1±0. 2 度有特征 吸收峰；更优选为具有基本如图9所示的X射线粉末衍射图。6. 根据权利要求5所述草酸坦度螺酮化合物，其特征在于：该化合物的制备方法包括 如下操作工序： A、 取草酸坦度螺酮，加入溶剂，加热溶解后，制得草酸坦度螺酮溶液； B、 自然冷却至室温，静置，取沉淀，干燥，即得草酸坦度螺酮晶型III。 其中，所述溶剂选自酮类溶剂、醚类溶剂的任一种或其组合，优选为丙酮、乙醚的任一 种或其组合。7. -种草酸坦度螺酮化合物，其特征在于：该化合物是以晶型IV的形式存在，所述化 合物的X射线粉末衍射图中，2 0衍射角在5. 4±0. 2、6. 3±0. 2、8. 9±0. 2、10. 9±0. 2、 14. 7±0. 2、16. 0±0. 2、16. 4±0. 2、22. 1±0. 2、27. 6±0. 2 度有特征吸收峰；优选为 2 0 衍射角还在 10. 4±0. 2、12. 1±0. 2、17. 2±0. 2、19. 1±0. 2、22. 7±0. 2、24. 3±0. 2、 26. 4±0. 2、35.I±0. 2度有特征吸收峰；更优选为具有基本如图11所示的X射线粉末衍射 图。8. 根据权利要求7所述草酸坦度螺酮化合物，其特征在于：该化合物的制备方法包括 如下操作工序： A取草酸坦度螺酮，加入溶剂，加热溶解后，制得草酸坦度螺酮溶液； B自然冷却至室温，静置，取沉淀，干燥，即得草酸坦度螺酮晶型IV;或者， C自然冷却至室温下放置，再置于0±5°C下静置，取沉淀，干燥，即得草酸坦度螺酮晶 型IV。 其中，所述溶剂选自水、乙腈、四氢呋喃的任一种或其组合，优选为水、乙腈、四氢呋喃 的任意两种或两种以上的组合。9. 根据权利要求2、权利要求4、权利要求6、权利要求8中任意一项所述的草酸坦度螺 酮化合物，其特征在于：步骤A中草酸坦度螺酮的制备方法，包括如下操作工序： a、 取草酸溶于溶剂，制成草酸溶液，取坦度螺酮，加入溶剂，加热溶解后，再加入草酸溶 液，待反应完全，反应液备用； b、 反应液自然冷却至室温，静置，取沉淀，干燥，即得草酸坦度螺酮； 其中，所述溶剂选自水、乙腈、醇、酮类溶剂、醚类溶剂、酯类溶剂的任一种或其组合；优 选为甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、水、四氢呋喃、乙腈、乙酸乙酯、乙醚的任一种或其组合。10. -种药物组合物，其特征在于：它是含有权利要求1、3、5、7任意一项所述草酸坦度 螺酮化合物作为活性成分，加上药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成的药物制剂。11. 权利要求1、3、5、7任意一项所述草酸坦度螺酮化合物在制备治疗与5-羟色胺或/ 和去甲肾上腺素再摄取相关疾病的药物中的用途。
【专利摘要】本发明提供了一种草酸坦度螺酮化合物。本发明还提供了该草酸坦度螺酮化合物的制备方法，以及含有该化合物的药物组合物和用途。本发明提供的草酸坦度螺酮化合物以晶体的形式存在，其性质稳定，水溶性良好，为提高药物的生物利用度和安全性提供了一种有效的解决途径；另外，本发明化合物的制备工艺简单，收率高，适用于工业化生产。
【IPC分类】A61P25/24, A61P27/06, A61K31/506, A61P25/28, A61P25/20, A61P27/02, A61P25/18, C07C55/06, A61P25/00, C07C51/41, A61P9/10, C07D403/12, A61P25/22, A61P3/10
【公开号】CN105175398
【申请号】
【发明人】傅霖, 邓丽敏, 陈刚
【申请人】四川科瑞德制药有限公司
【公开日】2015年12月23日
【申请日】2014年6月6日