症、增龄性记忆障碍、神经衰弱、老年 痴呆、青光眼、糖尿病性视网膜病、年龄相关性黄斑变性、视网膜水肿等疾病的药物。
[0081] 进一步地，上述草酸坦度螺酮化合物晶型III在制备5-羟色胺调节剂中的用途。
[0082] 其中，所述5-羟色胺调节剂为治疗焦虑症、抑郁症或失眠症的药物。
[0083] 本发明还提供了一种药物组合物，它是以上述草酸坦度螺酮化合物晶型III为活性 成分，加上药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成的制剂。
[0084] 本发明所述药学上可接受的辅料或辅助性成分，为本领域熟知的用于制备上述制 剂的常用赋形剂或辅料。口服制剂或外用制剂常用的赋形剂或辅料包括但不仅限于填充剂 (稀释剂）、润滑剂（助流剂或抗粘着剂）、分散剂、润湿剂、粘合剂、调节剂、增溶剂、抗氧剂、 抑菌剂、乳化剂、崩解剂等。粘合剂如糖浆、阿拉伯胶、明胶、淀粉浆、聚维酮、纤维素类衍生 物等等；填充剂如乳糖、糊精、淀粉及其衍生物、纤维素类衍生物、无机钙盐、甘露醇、琼脂粉 等等；润滑剂如微粉硅胶、硬脂酸及其盐类、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇类等等；崩解剂 如淀粉及其衍生物、交联聚维酮、纤维素类衍生物等等；润湿剂如水、醇类或其他有机溶剂 等等。所述注射剂常用的赋形剂或辅料包括但不仅限于：抗氧剂如亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、 焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠等等；抑菌剂如苯酚、苯甲醇、羟丙甲酯、三氯叔丁醇等等；调节剂 如盐酸、枸橼酸、氢氧化钾（钠）、缓冲剂等等；乳化剂如聚山梨酯80、卵磷脂、豆磷脂等等； 增溶剂如吐温80、胆汁、甘油等等。此外，还可将活性成分与药学上可接受的缓控释载体，按 照本领域所熟知的缓控释制剂的制备方法制成缓控释制剂。
[0085] 本发明所述组合物的制剂形式，可以是液体制剂、气体制剂、固体制剂和半固体制 剂，优选芳香水剂、溶液剂、注射剂、合剂、洗剂、搽剂、气雾剂、喷雾剂、散剂、丸剂、片剂、膜 剂、软膏剂、栓剂、糊剂等常用剂型。
[0086] 本发明还提供了一种草酸坦度螺酮化合物，该化合物的特征在于它是以晶型IV 的形式存在，本发明化合物采用Cu Ka辐射源进行X射线粉末衍射时，所述化合物的X 射线粉末衍射图中，2 0 衍射角在 5. 4±0. 2、6. 3±0. 2、8. 9±0. 2、10. 9±0. 2、14. 7±0. 2、 16. 0±0. 2、16. 4±0. 2、22. 1±0. 2、27. 6±0. 2 度有特征吸收峰。
[0087] 进一步地，所述化合物的X射线粉末衍射图中，20衍射角还在10.4±0.2、 12. 1±0. 2、17. 2±0. 2、19. 1±0. 2、22. 7±0. 2、24. 3±0. 2、26. 4±0. 2、35. 1±0. 2 度有特征 吸收峰。
[0088] 优选地，所述化合物的X射线粉末衍射如图11所示。
[0089] 本发明化合物的结构式为：
[0090]
[0091] 其中，所述化合物的熔点为162. 5~163. 5°C。
[0092] 本发明还提供了上述草酸坦度螺酮化合物的制备方法，它包括如下操作工序：
[0093] A、取草酸坦度螺酮，加入溶剂，加热溶解后，制得草酸坦度螺酮溶液；
[0094] B、自然冷却至室温，静置，取沉淀，干燥，即得草酸坦度螺酮晶型IV ;或者，
[0095] C、自然冷却至室温下放置，再置于0±5°C下静置，取沉淀，干燥，即得草酸坦度螺 丽晶型IV。
[0096]进一步地，步骤A中，加热溶解温度为30~100°C，草酸坦度螺酮与溶剂的质量体 积比为1:1~30g/mL，所述溶剂选自水、乙腈、四氢呋喃的任一种或其组合。
[0097] 其中，加热溶解温度优选为50~90°C。
[0098] 其中，草酸坦度螺酮与溶剂的质量体积比优选为1:1~25g/mL，更优选1:3~ 20g/mL〇
[0099] 其中，所述溶剂优选为水、乙腈、四氢呋喃的任意两种或两种以上的组合，更优选 为乙腈与水的混合溶液、四氢呋喃与乙腈的混合溶液、四氢呋喃与乙腈与水的混合溶液的 任一种。
[0100] 进一步地，步骤B中，静置时间为1~16小时，优选为2~12小时；步骤C中，室 温下放置1~16小时，优选为2~12小时，0±5°C下静置12小时以内，优选为10小时以 内。上述静置时间的长短，决定该化合物析晶是否完全，对其收率有影响，但不会影响晶型 的结构。
[0101] 本发明还提供了上述草酸坦度螺酮化合物晶型IV在制备治疗5-羟色胺或/和去 甲肾上腺素再摄取相关疾病的药物中的用途。
[0102] 其中，所述的药物为治疗中枢神经系统疾病和眼部疾病的药物，优选为治疗焦虑 症、抑郁症、恐慌症、孤独症、自闭症、失眠症、精神分裂症、增龄性记忆障碍、神经衰弱、老年 痴呆、青光眼、糖尿病性视网膜病、年龄相关性黄斑变性、视网膜水肿等疾病的药物。
[0103] 进一步地，上述草酸坦度螺酮化合物晶型IV在制备5-羟色胺调节剂中的用途。
[0104] 其中，所述5-羟色胺调节剂为治疗焦虑症、抑郁症或失眠症的药物。
[0105] 本发明还提供了一种药物组合物，它是以上述草酸坦度螺酮化合物晶型IV为活性 成分，加上药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成的制剂。
[0106] 本发明所述药学上可接受的辅料或辅助性成分，为本领域熟知的用于制备上述制 剂的常用赋形剂或辅料。口服制剂或外用制剂常用的赋形剂或辅料包括但不仅限于填充剂 (稀释剂）、润滑剂（助流剂或抗粘着剂）、分散剂、润湿剂、粘合剂、调节剂、增溶剂、抗氧剂、 抑菌剂、乳化剂、崩解剂等。粘合剂如糖浆、阿拉伯胶、明胶、淀粉浆、聚维酮、纤维素类衍生 物等等；填充剂如乳糖、糊精、淀粉及其衍生物、纤维素类衍生物、无机钙盐、甘露醇、琼脂粉 等等；润滑剂如微粉硅胶、硬脂酸及其盐类、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇类等等；崩解剂 如淀粉及其衍生物、交联聚维酮、纤维素类衍生物等等；润湿剂如水、醇类或其他有机溶剂 等等。所述注射剂常用的赋形剂或辅料包括但不仅限于：抗氧剂如亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、 焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠等等；抑菌剂如苯酚、苯甲醇、羟丙甲酯、三氯叔丁醇等等；调节剂 如盐酸、枸橼酸、氢氧化钾（钠）、缓冲剂等等；乳化剂如聚山梨酯80、卵磷脂、豆磷脂等等； 增溶剂如吐温80、胆汁、甘油等等。此外，还可将活性成分与药学上可接受的缓控释载体，按 照本领域所熟知的缓控释制剂的制备方法制成缓控释制剂。
[0107] 本发明所述组合物的制剂形式，可以是液体制剂、气体制剂、固体制剂和半固体制 剂，优选芳香水剂、溶液剂、注射剂、合剂、洗剂、搽剂、气雾剂、喷雾剂、散剂、丸剂、片剂、膜 剂、软膏剂、栓剂、糊剂等常用剂型。
[0108] 本发明提供的草酸坦度螺酮化合物，填补了现有技术的空白；与现有产品枸橼酸 坦度螺酮相比，本发明提供的草酸坦度螺酮化合物，其性质稳定，水溶性良好，为提高药物 的生物利用度和安全性提供了一种有效的解决途径；另外，本发明化合物的制备工艺简单， 收率高，适用于工业化生产。
【附图说明】
[0109] 图1本发明实施例3所得草酸坦度螺酮晶型I的X射线粉末衍射图谱。
[0110] 图2本发明实施例4编号3条件下所得草酸坦度螺酮晶型I的X射线粉末衍射图 谱。
[0111] 图3本发明实施例4编号6条件下所得草酸坦度螺酮晶型I的X射线粉末衍射图 谱。
[0112] 图4本发明实施例4编号8条件下所得草酸坦度螺酮晶型I的X射线粉末衍射图 谱。
[0113] 图5本发明实施例4编号19条件下所得草酸坦度螺酮晶型I的X射线粉末衍射 图谱。
[0114] 图6本发明实施例4编号22条件下所得草酸坦度螺酮晶型I的X射线粉末衍射 图谱。
[0115] 图7本发明实施例4编号28条件下所得草酸坦度螺酮晶型I的X射线粉末衍射 图谱。
[0116] 图8本发明实施例5所得草酸坦度螺酮晶型II的X射线粉末衍射图谱。
[0117] 图9本发明实施例7所得草酸坦度螺酮晶型III的X射线粉末衍射图谱。
[0118] 图10本发明实施例8编号4条件下所得草酸坦度螺酮晶型III的X射线粉末衍射 图谱。
[0119] 图11本发明实施例9所得草酸坦度螺酮晶型IV的X射线粉末衍射图谱。
【具体实施方式】
[0120] 本发明中所用原料坦度螺酮是参照现有的制备工艺合成得到，例如 CN101362751A、US5521313等专利文献中报道的方法。当然，除了通过现有方法合成以外， 本发明所用坦度螺酮也可以通过购买市售商品得到。
[0121] 实施例1草酸坦度螺酮的制备
[0122] 称取0