. 66kg草酸溶于2L异丙醇，配置成草酸的异丙醇溶液。称取2kg坦度螺酮， 加入IOL异丙醇，加热升温至90°C，待溶清后，加入配置好的草酸异丙醇溶液，继续搅拌至 反应完全，停止加热，自然冷至室温放置2小时，抽滤，洗涤，干燥，即得2. 42kg草酸坦度螺 酮，收率为98. 0%，质谱显示其ESI m/z :383(M+)。
[0123] 实施例2草酸坦度螺酮的制备
[0124] 按照实施例1的方法制备草酸坦度螺酮，具体条件参见表1，坦度螺酮的投料量均 为2kg。各条件下所得产品的结构分析结果与实施例1的结构分析结果无明显差异。
[0125] 表1草酸坦度螺酮的制备
[0126]
[0128] 注：表中混合溶剂比例均为体积比。
[0129] 实施例3草酸坦度螺酮化合物晶型I的制备
[0130] 称取200g草酸坦度螺酮，加入1000 mL异丙醇，加热升温至90°C，待溶解完全，继 续搅拌30min后停止加热，自然冷至室温放置2小时，抽滤，洗涤，干燥，即得197g白色粉 末状草酸坦度螺酮晶型I，收率为98. 5%，质谱显示其ESI m/z :383 (M+)，测得其熔点为 162. 0 ~163. (TC。
[0131] 采用DX-2700型X-射线粉末衍射仪对样品晶相进行分析，CuKa辐射，测得草酸 坦度螺酮晶型I的X射线粉末衍射图谱见图1，其主要相关衍射数据见表2(2 0测量误差为 ±0. 2)。
[0132] 表2草酸坦度螺酮晶型I的X射线粉末衍射数据
[0135] 实施例4草酸坦度螺酮化合物晶型I的制备
[0136] 按照实施例3中所述方法制备草酸坦度螺酮晶型I，具体条件参见表3,草酸坦度 螺酮的投料量均为200g。各条件下所得产品的熔点等数据分析结果以及X射线粉末衍射图 谱与实施例3无明显差异，确定其为草酸坦度螺酮晶型I，部分代表性X射线衍射图谱见图 2至图7。
[0137] 表3草酸坦度螺酮晶型I的制备
[0138]
[0141] 注：表中混合溶剂比例均为体积比。
[0142] 实施例5草酸坦度螺酮化合物晶型II的制备
[0143] 取200g草酸坦度螺酮，加入600mL水，加热升温至80°C，待溶解完全，继续搅拌Ih 后停止加热，自然冷至室温放置12小时，抽滤，洗涤，干燥，即得192g白色的草酸坦度螺酮 晶型II，收率为96. 0%。质谱显示其ESI m/z :383(M+)，测得其熔点为161.5°C~162. 5°C。
[0144] 采用DX-2700型X-射线粉末衍射仪对样品晶相进行分析，Cu Ka辐射，测得草酸 坦度螺酮晶型II的X射线粉末衍射图谱见图8,主要相关衍射数据见表4 (2 0测量误差为 ±0. 2)。
[0145] 表4草酸坦度螺酮晶型II的X射线粉末衍射数据
[0148] 实施例6草酸坦度螺酮化合物晶型II的制备
[0149] 按照实施例5所述方法制备草酸坦度螺酮晶型II，具体条件参见表5,草酸坦度螺 酮的投料量均为200g。各条件下所得产品的熔点等数据分析结果以及X射线粉末衍射图谱 与实施例5无明显差异，确定其为草酸坦度螺酮晶型II。
[0150] 表5草酸坦度螺酮晶型II的制备
[0153] 实施例7草酸坦度螺酮化合物晶型III的制备
[0154] 称取200g草酸坦度螺酮，加入2000mL丙酮和2000mL乙醚，加热升温至35°C，待溶 解完全，继续搅拌30min后停止加热，自然冷至室温放置4小时，抽滤，洗涤，干燥，即得195g 白色粉末状草酸坦度螺酮晶型III，收率为97.5%。质谱显示其ESI m/z:383(M+)，测得其熔 点为 161. 5°C~163. 0°C。
[0155] 采用DX-2700型X-射线粉末衍射仪对样品晶相进行分析，Cu Ka辐射，测得草酸 坦度螺酮晶型III的X射线粉末衍射图谱见图9,主要相关衍射数据见表6 (2 0测量误差为 ±0. 2)。
[0156] 表6草酸坦度螺酮晶型III的X射线粉末衍射数据
[0159] 实施例8草酸坦度螺酮化合物晶型III的制备
[0160] 按照实施例7中所述方法制备草酸坦度螺酮晶型III，具体条件参见表7,草酸坦度 螺酮的投料量均为200g。各条件下所得产品的熔点等数据分析结果以及X射线粉末衍射图 谱与实施例7无明显差异，确定其为草酸坦度螺酮晶型III，部分代表性X射线衍射图谱见图 10。
[0161] 表7草酸坦度螺酮晶型III的制备
[0163] 注：表中混合溶剂比例均为体积比。
[0164] 实施例9草酸坦度螺酮化合物晶型IV的制备
[0165] 称取200g草酸坦度螺酮，加入200mL水和1000 mL乙腈，加热升温至80°C，待溶 解完全后，继续搅拌30min后停止加热，自然冷至室温放置12小时，抽滤，洗涤，干燥，即得 191g白色的草酸坦度螺酮晶型IV，收率为95. 5%。质谱显示其ESI m/z :383(M+)，测得其熔 点为 162. 5 ~163. 5 °C。
[0166] 采用DX-2700型X-射线粉末衍射仪对样品晶相进行分析，Cu Ka辐射，测得草酸 坦度螺酮晶型IV的X射线粉末衍射图谱见图11，主要相关衍射数据见表8 (2 0测量误差为 ±0. 2)。
[0167] 表8草酸坦度螺酮晶型VI的X射线粉末衍射数据
[0169] 实施例10草酸坦度螺酮化合物晶型IV的制备
[0170] 按照实施例9中所述方法制备草酸坦度螺酮晶型IV，具体条件参见表9,草酸坦度 螺酮的投料量均为200g。各条件下所得产品的熔点等数据分析结果以及X射线粉末衍射图 谱与实施例9无明显差异，确定其为草酸坦度螺酮晶型IV。
[0171] 表9草酸坦度螺酮晶型IV的制备
[0173] 注：表中混合溶剂比例均为体积比。
[0174] 实施例11本发明的缓释片
[0176] 将待制备量的草酸坦度螺酮晶型I、羟丙基甲基纤维素和乳糖混合均匀，过筛，加 入75%乙醇溶液制软材，过20目筛制湿颗粒，于50°C左右烘干，20目筛整粒，加入硬脂酸镁 和滑石粉，混合均匀后压片。
[0177] 实施例12本发明的缓释片
[0180] 将待制备量的草酸坦度螺酮晶型II、羟丙基甲基纤维素和乳糖混合均匀，过筛，加 入75%乙醇溶液制软材，过20目筛制湿颗粒，于50°C左右烘干，20目筛整粒，加入硬脂酸镁 和滑石粉，混合均匀后压片。
[0181] 实施例13本发明的胶囊剂
[0183] 将待制备量的草酸坦度螺酮晶型I与淀粉通过等量递增法混匀后，再与微晶纤维 素混匀，制粒，装胶囊即得。
[0184] 实施例14本发明的胶囊剂
[0186] 将待制备量的草酸坦度螺酮晶型II与淀粉通过等量递增法混匀后，再与微晶纤维 素混匀，制粒，装胶囊即得。
[0187] 实施例15本发明的胶囊剂
[0189] 将待制备量的草酸坦度螺酮晶型III与淀粉通过等量递增法混匀后，再与微晶纤维 素混匀，制粒，装胶囊即得。
[0190] 实施例16本发明的舌下片
[0192] 将原辅料分别过100目筛。将待制备量的草酸坦度螺酮晶型IV与低取代羟丙甲 基纤维素通过等量递增法混匀，再依次加入甘露醇、乳糖淀粉，最后加入甜橙香精和硬脂酸 镁，混合均匀后压片。
[0193] 以下通过试验例说明本发明的有益效果。
[0194] 试验例1溶解度试验
[0195] 试验组1 :本发明实施例3制备得到的草酸坦度螺酮晶型I;
[0196] 试验组2 :本发明实施例5制备得到的草酸坦度螺酮晶型II;
[0197] 试验组3 :本发明实施例7制备得到的草酸坦度螺酮晶型III;
[0198] 试验组4 :本发明实施例9制备得到的草酸坦度螺酮晶型IV;
[0199] 对照组：参照现有文献（CN101880274A、CN101362751A)公开的方法制备得到的枸 橼酸坦度螺酮。
[0200] 称取供试品2g，置于25±2°C的20mL水中，每隔1分钟强力振摇10秒钟，观察3分 钟内的溶解情况。如无目视可见的溶质颗粒，即视为完全溶解；若有目视可见的溶质颗粒， 则补加供试品重量的5倍体积的水（即IOmL水），重复前述操作，直至完全溶解。记录总用 水量与时间，结果见表10。
[0201] 表10溶解性比较研究
[0202