三联苯类化合物及其制备方法和应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一类新的三联苯类化合物及其制备和抗肿瘤的应用。 (二）
【背景技术】
[0002] 含有三联苯结构的化合物常常在免疫抑制活性，抗氧化，神经保护活性，细胞毒 活性以及抗血栓和抗凝血活性等方面具有良好的生物活性。除此之外，该类化合物在液晶 性和电致发光性方面也表现良好，在液晶材料方面有着广泛应用。目前有关该类化合物主 要是通过Ullmann、Suzuki、Stille、Kumada等偶联反应制备，但该方法存在使用价格较贵 的金属催化剂等缺点。因此，开发新的合成方法来制备结构新颖的三联苯类化合物，具有重 要的理论意义和实际应用价值。 (三）
【发明内容】
[0003] 本发明采用如下技术方案：
[0004] 一种式（II)所示的三联苯类化合物：
[0005]
[0006] 式（II)中R1、R2各自独立为氢或相应苯环上的取代基，所述的取代基选自Cl~ ClO的烷基、Cl~ClO的烷氧基、C6~ClO的芳基或卤素中的一种或两种以上，所述卤素是 指氟、氯或溴；R 1、R2不全部同时为H ;不同苯环上的R2表示两个苯环为相同的取代情况；
[0007] 优选R1、R2各自独立为氢或相应苯环上的取代基，所述的取代基选自甲基、乙基、 甲氧基、乙氧基、苯基、对乙基苯基、氟、氯或溴中的一种或两种以上；R\R 2不全部同时为H ;
[0008] 所述R1为氢时，是指相应苯环上的2-5位全部为氢，没有取代基。
[0009] 所述R2为氢时，是指相应苯环上的2-5位全部为氢，没有取代基。
[0010] 更进一步，优选R1为氢、4-甲氧基、2-溴-4、5-二甲氧基、4-乙氧基、3, 4-二甲氧 基、4-氟、4-氯、4-甲基、4-乙基或4-对乙基苯基；R2为氢、4-甲氧基、4-甲基、3-甲氧基、 3，4-二甲氧基或苯基，且R 1、R2不全部同时为H。
[0011] 优选本发明所述的三联苯类化合物为式（11-2)、（11-3)、（11-18)或（11-21):
[0012]
[0013] 式（11-2)、（11-3)、（11-18)或（11-21)中的Me表示CH3,这是本领域技术人员公 知的甲基的表达方式。
[0014] 本发明还提供了所述式（II)所示的三联苯类化合物的制备方法，具体制备方法 如下：
[0015] 将式⑴所示的P，y -不饱和酮类化合物在惰性有机溶剂中，在碱性物质作用 下，在70~130°C温度下搅拌反应2~25小时，反应结束后，反应液后处理制得式（II)所 示的三联苯类化合物。
[0016]
[0017] 式（I)中R\R2各自独立为氢或相应苯环上的取代基，所述的取代基选自Cl~ClO 的烷基、Cl~ClO的烷氧基、C6~ClO的芳基或卤素中的一种或两种以上，所述卤素是指 氟、氯或溴；R 1、R2不全部同时为H ;
[0018] 优选式（I)中的Ri、R2各自独立为氢或相应苯环上的取代基，所述的取代基选自甲 基、乙基、甲氧基、乙氧基、苯基、对乙基苯基、氟、氯或溴中的一种或两种以上；R 1、R2不全部 同时为H。
[0019] 所述式（I)所示的P，y -不饱和酮类化合物与碱性物质的物质的量之比为1 : 0? 5~2. 0,优选为1 :0? 8~L 2。
[0020] 所述的惰性有机溶剂选自取代苯类、醚类、腈类、酰胺类或亚砜类溶剂，优选为下 列之一：甲苯、四氢呋喃、二氧六环、乙腈、二甲基甲酰胺或二甲基亚砜，更优选为甲苯、二氧 六环、乙腈、二甲基甲酰胺或二甲基亚砜。
[0021] 所述的惰性有机溶剂的体积用量以式（I)所示的0，y -不饱和酮类化合物的质 量计为5~20mL/g。
[0022] 所述的碱性物质为无机碱或有机碱；优选为氢氧化钠、碳酸铯、叔丁醇钾或甲醇 钠，更优选为碳酸铯、叔丁醇钾或甲醇钠。
[0023] 本发明的反应温度优选90~130°C，更优选90~IKTC。
[0024] 反应时间优选10~25小时，更优选13~20小时。
[0025] 所述反应液后处理方法为：反应结束后，反应液加水，用二氯甲烷萃取，合并有机 层，浓缩除去溶剂后剩余物经柱层析分离，以石油醚、二氯甲烷体积比1:1的混合溶剂为洗 脱剂，收集含有目标产物的洗脱液，洗脱液减压蒸馏，干燥得到式（II)所示的三联苯类化 合物。
[0026] 本发明的原料式（I)所示的P，丫 一不饱和酮类化合物可按以下方法制得：式 (III)所示的苯乙炔类化合物与式（IV)所示的苯乙酮类化合物，在二甲基亚砜溶剂中，在 叔丁醇钾（简称t-BuOK)的作用下，KKTC温度下反应1. 5~3小时，反应结束后反应液分 离处理得到式（I)所示的P，y-不饱和酮类化合物。
[0027] 反应式如下：
[0029] 式（III)中，R1为氢或苯环上的取代基，所述的取代基选自Cl~ClO的烷基、Cl~ ClO的烷氧基、C6~ClO的芳基或卤素中的一种或两种以上，优选R1为氢或苯环上的取代 基，所述的取代基选自甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、苯基、对乙基苯基、氟、氯或溴中的一种 或两种以上；
[0030] 式（IV)中，R2为氢或苯环上的取代基，所述的取代基选自Cl~ClO的烷基、Cl~ ClO的烷氧基、C6~ClO的芳基或卤素中的一种或两种以上，优选R1为氢或苯环上的取代 基，所述的取代基选自甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、苯基、对乙基苯基、氟、氯或溴中的一种 或两种以上；
[0031] 式（III)中的R1和式（IV)中的R2不全部同时为H。
[0032] 所述式（III)所示的苯乙炔类化合物、式（IV)所示的苯乙酮类化合物、叔丁醇钾 的物质的量之比为1 :1~1. 5 :1~1. 5。
[0033] 所述二甲基亚砜的体积用量一般以式（III)所示的苯乙炔类化合物的质量计为 5 ~50mL/g〇
[0034] 所述式（I)所示的P，y-不饱和酮类化合物的制备方法中，所述反应液分离处 理方法为：反应结束后，反应液加水，用二氯甲烷萃取，合并有机层，浓缩除去溶剂后剩余物 用柱层析分离，以石油醚、乙酸乙酯体积比10:1的混合溶剂为洗脱剂，收集含有目标产物 的洗脱液，洗脱液减压蒸馏，干燥得到式（I)所示的P，Y-不饱和酮类化合物。
[0035] 分子多样性是发现创新药物的物质基础，发明人设计合成了结构新颖的三联苯类 化合物，以研究具有抗肿瘤活性的先导化合物。
[0036] 本发明提供的式（II)所示的三联苯类化合物具有抗肿瘤活性，可用于制备抗肿 瘤药物。
[0037] 进一步，本发明所述式（II)所示的三联苯类化合物可用于制备抗胃癌药物。
[0038] 更进一步，本发明所述式（11-2)、（11-3)、（11-18)或（11-21)所示的化合物可用 于制备抗胃癌药物。
[0039] 本发明的有益效果主要体现在：（1)本发明提供一种新的三联苯类化合物的制备 方法，该工艺反应条件温和，操作方便，成本低，有着广泛的工业应用前景。（2)产物结构单 一，无异构体生成。
[0040] 本发明所提供的三联苯类化合物显示一定的抗肿瘤活性，为新药筛选及开发奠定 了基础，具有较好的实用价值。 (四）【具体实施方式】
[0041] 下面将通过实施例对本发明作进一步的说明，但本发明的保护范围不限于此。
[0042] 实施例的反应原料按以下方法制得：化合物（1-2)的制备
[0043] 在试管反应器中加入0. 1793g (0. 74mmol) 3, 4-二甲氧基-6-溴苯乙炔， 0? 0981g(0. 82_〇1)苯乙酮，0? 0955g(0. 85mmol)t-Bu0K，5ml DMS0。在 100°C 的油浴中加热 I. 5h，反应结束后，加水，用二氯甲烷萃取，合并有机层，浓缩后剩余物用柱层析分离（洗脱 剂为石油醚：乙酸乙酯=10:1，V :V)，得目标化合物0. 0975g，收率37%。M. p. 158-160°C
[0044] 化合物（1-3)的制备
[0045] 在试管反应器中加入0.5635g(2. 34mmol) 3, 4-二甲氧基-6-溴苯乙炔， 0. 467(^(3.11臟〇1)对甲氧基苯乙酮，0.357(^(3.18臟〇1)卜81101(，511110150。在1001€ 的油浴中加热1.5h，反应结束后，加水，用二氯甲烷萃取，合并有机层，浓缩后剩余物用 柱层析分离（洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯=10:1)，得目标化合物〇. 2844g，收率31 %。 M. p. 133-134°C
[0046] 化合物（1-4)的制备
[0047] 在试管反应器中加入0? 2101g(2. 06mmol)苯乙炔，0? 3123g(2. 08mmol)对甲氧基 苯乙酮，0. 2467g(2. 20mmol)t-Bu0K，5ml DMS0。在100°C的油浴中加热I. 5h，反应结束后， 加水，用二氯甲烷萃取，合并有机层，浓缩后剩余物用柱层析分离（洗脱剂为石油醚：乙酸 乙酯=10:1)，得目标化合物 0.3272g，收率 63%。M.p. 114-115°C
[0048] 化合物（1-5)的制备
[0049] 在试管反应器中加入0. 2563g(l. 75mmol)对乙氧基苯乙炔，0. 2480g(2. 07mmol) 苯乙酮，0. 2443g(2. 18mmol)t-Bu0K，5ml DMS0。在100°C的油浴中加热I. 5h，反应结束后， 加水，用二氯甲烷萃取，合并有机层，浓缩后剩余物用柱层析分离（洗脱剂为石油醚：乙酸 乙酯=10:1)，得目标化合物 0.3074g，收率 67%。M.p. 112-113°C
[0050] 化合物（1-6)的制备
[0051] 在试管反应器中加入0. 1674g(l. 03mmol) 3, 4-二甲氧基苯乙炔， 0? 1494g(l. 24mmol)苯乙酮，0? 1440g(l. 28mmol)t-Bu0K，5ml DMS0。在 100°C的油浴中加热 1. 5h，反应结束后，加水，用二氯甲烷萃取，合并有机层，浓缩后剩余物用柱层析分离（洗脱 剂为石油醚：乙酸乙酯=10:1)，得目标化合物0. 1293g，收率44%。M.p. 121-122°C
[0052] 化合物（1-7)的制备
[0053] 在试管反应器中加入0? 2430g(2. 02mmol)对氟苯乙炔，0? 2503g(2. 08mmol)苯乙 酮，0? 2501g(2. 23mmol)t-Bu0K，5ml DMS0。在100°C的油浴中加热I. 5h，反应结束后，加水， 用二氯甲烷萃取，合并有机层，浓缩后剩余物用柱层析分离（洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯= 10:1)，得目标化合物 0? 2913g，收率 60%。M.p. 107-108°C
[0054] 化合物（1-8)的制备
[0055] 在试管反应器中加入CL3116g(2. 28mmol)对氯苯乙炔，0? 2815g(2. 34mmol)苯乙 酮，0. 2993g(2. 67mmol)t-Bu0K，5ml DMS0。在100°C的油浴中加热I. 5h，反应结束后，加水， 用二氯甲烷萃取，合并有机层，浓缩后剩余物用柱层析分离（洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯= 10:1)，得目标化合物 0.4262g，收率 73%。M.p. 123-125°C
[0056] 化合物（1-10)的制备
[0057] 在试管反应器中加入0? 2515g(l. 93mmol)对乙基苯乙块，0? 2704g(2. 25mmol)苯 乙酮，0. 2539g(2. 26mmol)t-Bu0K，5ml DMS0。在100°C的油浴中加热I. 5h，反应结束后，加 水，用二氯