coxon秩和检验把时间1分别与时间 2、3、4进行比较，发现其与时间4之间存在显著性差异（/M). 801，/M). 071，/M). 001)。箱 形图总体显示eGFR整体呈下降趋势(参见图3)，并被Jonckheere-Terpstra趋势检验证实 CK0.001) 未观察到现TChol、HDL和LDL的明显变化(参见表2)。TG呈非正态分布（代0. 001)， 进行非参数检验。行Friedman秩和检验可以看出4个时间点存在显著性差异（K0. 001)。 用Wilcoxon秩和检验把时间1分别与时间2、3、4进行比较，未发现显著性差异（/M). 889， /M). 735, /M). 483)，Jonckheere-Terpstra 检验亦未发现 TG 的变化趋势（/M). 436)。
[0030] 5、讨论 本发明的研究观察到IgA肾病患者服用虾青素后24hUP存在显著的下降趋势、Scr存 在升高趋势、eGFR存在下降趋势，三者变化均有统计学意义；Alb和TG在用药后整体数据间 存在差异，但未发现变化趋势；未观察到TChol、HDL-C和LDL-C的显著变化。
[0031]IgA肾病是一种常见的肾小球疾病，并可缓慢进展为终末期肾病。通过控制蛋白 尿可延缓肾功能进展。人们普遍认为蛋白尿的主要产生原因是由于肾小球滤过膜因炎症、 免疫、代谢等因素受到损伤。目前临床中用于降低IgA肾病合并蛋白尿的主要药物为ACEI 和ARB。它们通过扩张血管降低血压从而减轻蛋白尿，并阻断血管紧张素II(Angll)引起 的足细胞损伤所导致的蛋白漏出效应(见参考资料23)。与ACEI/ARB相似，奸青素也可以减 弱Angll的缩血管作用（见参考资料24)，同时作为一种强力抗炎、抗氧化剂，补充抗氧化物 质，改善氧化/抗氧化平衡，减少氧自由基和R0S，从而减少氧化应激对肾小球滤过膜损伤， 减少蛋白丢失。
[0032] 现已有文献报导在小鼠肾损伤模型中，虾青素可成功降低24hUP (见参考资料25、 26)。日本的1项虾青素保护高糖环境下近端肾小管上皮细胞炎症及氧化应激反应的研究 表明，虾青素可以降低高糖状态诱导产生的脂质过氧化、总活性物质、超氧化物、氮氧化物、 过亚硝酸盐来改善体内氧化应激反应，并通过调节环氧合酶-2、核因子-kb及诱导型一氧 化氮合酶转运来调节炎症进程(见参考资料27)。国内的1项使用虾青素治疗阿霉素诱导 的局灶性节段性肾小球硬化小鼠模型的实验，比较了虾青素治疗组和盐水对照组使用阿霉 素诱导到第6周时的24UP、Alb，结果提示这些指标均存在明显改善（K0. 05)(见参考资料 26)，与本实验基本相符。该研究还发现虾青素组前炎症介质(血清IL-1 0和IL-18含量)和 活性氧浓度、丙二醛含量较对照组显著降低（代〇. 05)，抗氧化物指标(谷胱甘肽水平、超氧 化物歧化酶活性、过氧化氢酶活性)明显优于对照组（代〇. 〇5)(见参考资料26)。进一步说明 虾青素具有抗炎/抗氧化作用。另一篇使用糖尿病小鼠模型的研究对比了正常对照组（db/ m组)、糖尿病小鼠非治疗组（db/db组）与糖尿病小鼠奸青素治疗组（db/db+ Astaxanthin 组)的肾脏病理，发现与db/m组相比，db/db组可看到明显系膜基质增生和细胞肥大，而db/ db+ Astaxanthin组系膜基质增生部分逆转（见参考资料25)，表明虾青素可改善糖尿病小 鼠肾脏病理损伤。
[0033] 为了明确虾青素在实际临床工作中降低尿蛋白的作用，从而为设计大型双盲随机 对照研究提供数据依据，我们设计了本小规模自身对照研究。在本研究中，虾青素治疗3 月后24hUP明显下降，而在此过程中未明显调整ACEI/ARB用量，由此可以看出口服虾青素 可显著降低IgA肾病患者尿蛋白水平。服用虾青素前后，4个时间点的血清白蛋白水平整 体数据间存在差异，但无变化趋势，考虑与入选患者基线白蛋白水平较高(用药前白蛋白均 >34g/L，中位数 41. Og/L)有关。
[0034] 我们观察到用药后肌酐升高、估算肾小球滤过率下降，其原因可能包括：1、多数患 者在入组时存在初始肾小球滤过率较低（肾小球滤过率<60ml/min. 1. 73m2 (10/16))，在此 3月中原发病病情可能存在进展。通过查找资料显示，对于尿蛋白在l_3g/d的慢性肾病患 者，其平均eGFR下降速度为每年4. 9±0. 5/min. 1. 73m2 (见参考资料28)。我们在3月期 间观察到的变化量为6. 32/min. 1. 73m2,远远高于此平均值。本研究患者入选时尿蛋白中 位数为2. 65g/d，最低者超过lg/d，最高者超过5g/d ;另外，我们入选的患者是正在规律使 用ACEI/ARB类药物，尿蛋白仍不能得到有效控制的患者，考虑其eGFR下降速度可能快于相 应蛋白尿水平的普通IgA肾病患者。2、已有研究表明在体外实验中，虾青素可以明显减弱 Angll的缩血管作用（见参考资料24)，与ACEI/ARB的作用类似。ACEI/ARB可以通过阻断 Angll达到扩张出球小动脉大于扩张入球小动脉的效果，最终导致肾小球毛细血管内压下 降和肌酐升高。一篇回顾性研究(见参考资料29)发现:ACEI/ARB引起的肌酐升高多发生 在开始治疗的2周内，并在2-4周内趋于稳定。尚无研究在肾炎患者直接观察虾青素对血 肌酐的影响，但本研究发现患者的肌酐水平在用药的前2个月升高较快，而在第3个月基本 达到稳定，三个月间肌酐比基础值升高14%，符合ACEI/ARB药物相关的肌酐变化规律。我们 推测停用虾青素后可观察到Scr回落及eGFR上升，这个推测需要更多的临床数据证据。如 果此推测成立，则使用虾青素的禁忌症应与ACEI/ARB类药物相似。
[0035] 此外患者的TChol、HDL-C、LDL-C和TG在用药前后无显著改变，表明虾青素对血脂 水平无明显影响。由于虾青素的强力抗炎症作用，推测其可有效降低氧化性低密度脂蛋白 水平。
[0036] 本研究为患者自身前后对照研究，存在着样本量较小及缺乏对照组的缺陷。但 24hUP和Scr的明显变化趋势相互印证，强烈提示了虾青素的作用真实存在。本研究为进行 大样本的随机对照研究奠定了基础。
[0037] 本研究首次在小样本患者人群中证实了虾青素对尿蛋白的缓解作用，为设计大样 本的随机对照试验奠定了基础。其广泛使用预计可显著延缓肾病进展，并降低尿毒症发病 率。本研究还发现，在使用虾青素的起始阶段eGFR有下降趋势，然后趋于稳定。eGFR下降 可能与虾青素抑制了 Angll的缩血管作用有关，这一推测需要更多的实验室证据和临床研 究数据支持。
[0038] 以上所述仅是本发明的非限定实施方式，对于本领域的普通技术人员来说，在不 脱离本发明创造构思和不作出创造性劳动的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都 属于本发明的保护范围。
[0039]参考资料（References):
[1] Julian BA, Waldo FB，Rifai A，Mestecky J. IgA nephropathy, the most common glomerulonephritis worldwide. A neglected disease in the United States. Am J Med. 1988. 84(1) : 129-32.
[2] D'Amico G. The commonest glomerulonephritis in the world: IgA nephropathy. Q J Med. 1987. 64(245): 709-27.
[3] D'Amico G. Natural history of idiopathic IgA nephropathy and factors predictive of disease outcome. Semin Nephrol. 2004. 24(3): 179-96.
[4] Koyama A， Igarashi M， Kobayashi M. Natural history and risk factors for immunoglobulin A nephropathy in Japan. Research Group on Progressive Renal Diseases. Am J Kidney Dis. 1997. 29(4): 526-32.
[5] Descamps-Latscha B， Witko-Sarsat V， Nguyen-Khoa T， et al. Early prediction of IgA nephropathy progression: proteinuria and A0PP are strong prognostic markers. Kidney Int. 2004. 66(4): 1606-12.
[6] D'Amico G. Natural history of idiopathic IgA nephropathy: role of clinical and histological prognostic factors. Am J Kidney Dis. 2000. 36(2): 227-37.
[7] Ibels LS， Gyory AZ. IgA nephropathy: analysis of the natural history, important factors in the progression of renal disease, and a review of the literature. Medicine (Baltimore). 1994. 73(2): 79-102.
[8] Donadio JV Jr, Grande JP. Immunoglobulin A nephropathy: a clinical perspective. J Am Soc Nephrol. 1997. 8(8): 1324-32.
[9] Ni Z, Yuan Y， Wang Q， et al. Time-averaged albumin predicts the long-term prognosis of IgA nephropathy patients who achieved remission. J Transl Med. 2014. 12: 194.
[10] Li X, Liu Y， Lv J, et al. Progression of IgA nephropathy under current therapy regimen in a Chinese population. Clin J Am Soc Nephrol. 2014. 9(3)