虾青素及组合物在制备治疗系膜病变肾小球药物中的应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及到生物医药领域，特别涉及到一种虾青素及组合物在治疗系膜病变肾 小球药物中的应用。
【背景技术】
[0002] 虾青素（Astaxanthin)，又称"虾红素"，是自然界水生动物体中主要的一种类胡萝 卜素氧化产物。化学名称为3,3-二羟基一4,4一羟基一 0-胡萝卜素，分子结构式如下：
虾青素是一种断链抗氧化剂，具有极强的抗氧化能力以及对抗慢性炎症能力。其抗氧 化能力是维生素E的550倍(甚至有动物试验表明可高达1000倍)，是天然0 -胡萝 卜素的10倍。动物试验表明，虾青素可以清除N0、硫化物、二氧化物，也可以降低脂质过 氧化作用，有效地抑制自由基引发的脂质过氧化。其抗炎症作用的核心机理是虾青素这种 分子跨越了脂质膜(包括浆膜、线粒体膜、核膜）的磷脂双分子层，从而抑制了慢性炎症反应 的通道。
[0003] 虾青素有抑制肿瘤发生、增强免疫力、消除体内自由基多方面的生理作用，对紫外 线引起的皮肤癌有很好的治疗效果，对糖尿病人引起的眼病也有较好的防治作用，在保健 品、医药、化妆品、食品添加剂等方面具有广阔的应用前景。中国政府于2012年批准了第一 个虾青素保健品，批准号为国食健字第20120275,授权单位是湖北雅仕达生物技术有限公 司。在国家食品药品监督局网站保健品栏目中搜索"虾青素"可查阅到。
[0004] 由于分子中羟基的空间立体结构不同，虾青素主要有三种化学异构体，分别是 3S-3'S(左旋），3R-3'S(消旋）和3R-3'R(右旋）；天然虾青素与合成虾青素不同，主 要是以全反式异构体为主的左旋结构；而在人工合成虾青素中，左旋（3S，3'S)型、消旋 (3R，3'S)型和右旋（3R，3'R)型的比例为1:2:1 ;来自于红球藻虾青素以3S，3'S型为 主，与野生水产动物体说明书CN103462945A2/9页4内虾青素结构基本一致；在动物体 内虾青素左旋和右旋结构不能转化，只有左旋全反式结构虾青素才利于跨越磷脂双分子层 从而起到抑制慢性炎症作用。动物体对化学合成的虾青素吸收能力较弱。
[0005] 目前有荷兰DSM公司、德国BASF公司、浙江医药等合成了反式虾青素并投放市 场，虾青素含量约5%~10%。但化学合成虾青素的过程中易被其它有害物质污染，所以其 应用范围受到较严格限制。美国食品与药物管理局（FDA)及全球均未许可任何化学合成产 品进入人类食用产品市场，但FDA已批准以反式为主的左旋结构的红球藻虾青素用于人类 健康食品。迄今为止全球主要经济体：美国、中国、欧盟、日本均已经批准了红球藻源的虾青 素作为人类健康食品。
[0006] 肾小球系膜病变是我国最常见的原发性肾脏疾病，在我国占原发肾病综合症 30-40%，国外发生率不高，因此国外对此病治疗的研究也不多，国外可借鉴经验极少。
[0007] 病理改变以系膜病变为主的疾病包含了：原发型：IgA肾病、非IgA系膜增生型肾 炎、链球菌感染后急性肾炎恢复期；继发型：狼疮性肾炎(系膜型)、过敏性紫癜型肾炎。这类 疾病的病理表现主要是弥漫的系膜细胞及基质增生为主要特征，实质上是一种慢性炎症反 应，肾小球基底膜本身不受累。免疫病理表现为IgA或者IgM、IgG等免疫球蛋白沉积于系 膜区。临床表现为蛋白尿、血尿、或高血压。而持续性较大量蛋白尿类型较易并发肾功能衰 竭期。
[0008] 对于以系膜病变为主的疾病治疗主要有4类药物：1.降压药（降低血压)、2.免 疫抑制剂、3.糖皮质激素、4.细胞毒药物。对于轻~中度系膜病变患者采用上述治疗有一 定疗效，但对于中~重系膜病变患者，采用免疫抑制剂、糖皮质激素、细胞毒药物不仅没有 好处，大量盲目使用可能导致严重副作用，甚至加速肾功能衰竭，因此非常有必要开发毒性 低、效果好的抑制慢性炎症的药物。
[0009] 本临床试验选取使用上述药物完整治疗周期无用的系膜病变疾病患者采用虾青 素组合物2~2000mg/天，优选4~lOOOmg/天，更优选16~100mg/天，口服。
【发明内容】
[0010] 本发明的目的在于提供一种虾青素及组合物在制备治疗系膜病变肾小球药物中 的应用。
[0011] 为实现上述目的，本发明的技术方案为： 一种虾青素及组合物在制备治疗系膜病变肾小球药物中的应用。
[0012] 所述的虾青素及组合物在制备治疗系膜病变肾小球药物中的应用，所采用的虾青 素及组合物为全反式异构体为主的左旋结构，所述虾青素及组合物在制备治疗系膜病变为 主的肾小球疾病的药物为口服给药剂型。
[0013] 所述的虾青素及组合物在制备治疗系膜病变肾小球药物中的应用，所采用的虾青 素及组合物为全反式异构体为主的左旋结构，所述虾青素及组合物在制备治疗系膜病变为 主的肾小球疾病的药物为口服给药剂型。
[0014] 所述的口服给药剂型包括片剂、胶囊、颗粒剂、口含片和口服液。
[0015] 所述的虾青素或衍生物在制备药物时加入或不加入口服吸收促进剂均可。
[0016] 所述的口服吸收促进剂包括：含阿魏酸基团的衍生物，羟丙基-e -环糊精，壳聚 糖及其衍生物、卡波姆，癸酸钠，去氧胆酸，吐温80,泊洛沙姆，聚氧乙烯蓖麻油，多库酯钠， 十二烷基硫酸钠、EDTA-Na、维生素E聚乙二醇1000琥珀酸盐，鱼精蛋白。
[0017] 所述口服吸收促进剂加入种类和加入量为：加入的口服吸收剂为一种、任意几种 或全部，并在加入任意几种或全部口服吸收促进剂时，按任意比例加入。
[0018] 本发明的积极效果为： 1、本发明的药物使用到IgA肾病患者后，经观察在服用虾青素及组合物后，24HUP存在 显著下降趋势，Scr存在轻度上升趋势，eGFR存在下降趋势，三者的变化均有统计学意义； Alb和TG在用药后整体数据间存在差异，但未发现变化趋势，未观察到Tch 〇l、HDL-C、LDL-c 的显著变化； 2、虾青素及组合物有抗炎和抗氧化作用，表明虾青素及组合物可改善肾脏病理损伤， 尤其是降低蛋白尿。
【附图说明】
[0019] 图1、尿蛋白箱形图； 图2、肌酐箱形图； 图3、估算肾小球滤过率箱形图。
【具体实施方式】
[0020] 下面结合附图1-3进一步说明本发明的【具体实施方式】。
[0021] 1、背景及研究人群 从2014年12月至2015年6月期间在北京大学人民医院肾内科门诊就诊的IgA肾病 患者中选择3个月来尿蛋白稳定、肾功能稳定，预计不需要降压药物调整的患者。患者入 选标准为：1、均曾行肾脏穿刺活检，病理诊断为IgA肾病；2、实验前24h尿蛋白定量均大于 lg/d ;3、近3月未使用肾上腺皮质激素或免疫抑制剂治疗。排除标准：1、入组时血清肌酐 水平>420 ymol/L的患者；2、存在感染、血压控制不稳定、合并严重心肺疾病情况；3、近期 正在调整口服降压药，尤其是血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI)和血管紧张素II受体拮抗剂 (ARB)的患者。符合条件并愿意接受虾青素治疗的患者共17例，在研究过程中，有一名35 岁男性于研究第一个月失访，不纳入最终分析。余16例患者均完成3个月的研究。16例患 者平均年龄为45. 4± 13. 4岁，男性7例，女性9例。其中合并高血压15例、糖尿病5例、高 脂血症11例、冠心病3例，动脉粥样硬化7例、肾小球滤过率<60ml/min. 1. 73m2 10例（参 见表1) 表1
[0022] 2、研究设计 这是一项患者自身对照研究，给予稳定的IgA肾病患者口服虾青素每日两次，每次1-2粒。于治疗前（时间1)和治疗后第1月（时间2)、2月（时间3)、3月（时间4)检查24h尿 蛋白定量（24hUP)、血清白蛋白（Alb)、肌酐（Scr)、估算肾小球滤过率（eGFR)、总胆固醇 (TChol)、高密度脂蛋白（HDL)、低密度脂蛋白（LDL)和甘油三酯（TG)，观察治疗前后上述指 标的变化。
[0023] 虾青素为雅仕达公司（湖北雅仕达生物技术有限公司）无偿赠送，批准号：国食健 字第20120275,鄂食健生证字（2012)第0029号，每粒0. 6g，含虾青素4. 2mg。
[0024] 3、统计分析 正态分布的计量资料用标准差（'x±s)表示，比较采用方差分析（AN0VA检验)。偏态 计量资料以中位数(第25分位数，第75分位数）[#(1/4, 3/4)]表示，比较采用秩和检验：通 过Friedman秩和检验数据是否存在显著性差异；并用Wilcoxon秩和检验进行两两比较， 用Jonckheere-Terpstra检验分析数据是否存在变化趋势。采用双侧检验，视/<0. 05为有 统计学意义。分析过程应用SPSS 19. 0统计软件（IBM SPSS公司，美国）。
[0025] 4、实例检测结果 16例患者虾青素治疗前后的24hUP、Alb、Scr、eGFR、TChol、HDL、LDL和TG变化参见见 表2。
[0026]
表2 24hUP呈非正态分布（代0. 001)，进行非参数检验。Friedman秩和检验显示4个时间 点24hUP存在显著性差异（代0. 001)。用Wilcoxon秩和检验把时间1分别与时间2、3、4 进行比较，时间1与时间2之间无显著性差异（/M). 529)，时间1与时间3、时间4之间存 在显著性差异（/M). 026, /M). 003)。箱形图直观显示24hUP呈下降趋势（参见图1)，并被 Jonckheere-Terpstra 趋势检验证实（/<0? 001 )。
[0027] Alb呈非正态分布（/M). 015)，进行非参数检验。行Friedman秩和检验可以看出 4个时间点存在显著性差异（代0. 001)。用Wilcoxon秩和检验把时间1分别与时间2、3、4 分别比较，未发现显著性差异（/^〇. 859, /M). 236, /M). 505)，Jonckheere-Terpstra 检验也 未发现Alb变化趋势（/M). 576)。
[0028] Scr呈非正态分布（代0. 001)，进行非参数检验。行Friedman秩和检验可以看出 4个时间点Scr存在显著性差异（代0. 001)，用Wilcoxon秩和检验把时间1分别与时间2、 3、4进行比较，发现其与时间4之间存在显著性差异（/M). 801，/M). 071，/M). 001)。箱形图 显示Scr呈上升趋势（参见图2)，并被Jonckheere-Terpstra趋势检验证实（/<0? 001)。
[0029] eGFR呈非正态分布（代0. 001)，进行非参数检验。行Friedman秩和检验可以看 出4个时间点eGFR存在显著性差异（代0. 001)，用Wil