1,3,5-三嗪类衍生物及其应用
【技术领域】
[0001] 本发明属药物化学技术领域，涉及1，3, 5-三嗪类衍生物及其制备方法，还涉及该 类衍生物在制备治疗肿瘤药物中的应用。
【背景技术】
[0002] 癌症严重威胁着人类的生命和健康，是人类最主要的死亡原因之一，治疗难度极 大。20世纪后期以来癌症发病率一直呈上升趋势，且患者呈现低龄化趋势。据世界卫生组 织统计，全球每年死于癌症的病人约有500万，预测至2020年将有2000万新发癌症病例， 其中死亡人数将达1200万。近一个世纪以来，癌症的药物治疗取得了显著成绩，开发出了 几十种抗肿瘤药物，有效地延长了患者的生命或提高了患者的生存质量，但大多数药物为 细胞毒药物，选择性不高且存在耐药性问题。因此抗肿瘤的药物研究和开发仍面临巨大挑 战，抗肿瘤药物的研究依然是医药领域的重要任务之一。为了提高肿瘤治疗的疗效，取得新 的突破性进展，药学家必须更加深入的研究肿瘤发生发展的机制，从而发现抗肿瘤作用新 的靶点，并以此为突破口，设计新的更加有效的药物。最近，越来越多的研究表明，PI3K(磷 脂酰肌醇三磷酸激酶）通路是癌症中被激活的信号通路之一，与肿瘤的发生发展、肿瘤细 胞周期改变相关，使用PI3K抑制剂，阻断这一通路将会成为癌症治疗的一个很有前景的策 略。
[0003] 经过大量的筛选，我们发现1，3, 5-三嗪类衍生物具有良好的水溶性及优异的抗 肿瘤作用，是潜在的抗肿瘤药物。
【发明内容】
[0004] 本发明的目的在与提供1，3, 5-三嗪类衍生物及其制备方法。本发明还提供上述 化合物的细胞水平及靶点水平的活性筛选结果及其抗肿瘤应用。
[0005] 本发明涉及结构如通式I所示的化合物和它的制备方法以及应用，包括其药学上 可接受的盐，通式I如下：
[0006]
[0007]其中，
[0008] &和r2相同或不同，分别独立地选自氢、（c「Ci。）烷基、（c3-c7)环烷基、（c2-c1Q)烯 基和（c2-c1(])炔基、取代（取代基为氢、卤素、CfC4烷基）或未取代的（c5-cs)芳基，它们可 以被1-3个相同或不同的R3任选取代；
[0009] 或&和R2与和它们所连接的氮原子一起形成5-10元杂环基或5-10元杂芳基，所 述杂环基和杂芳基除了与札和R2连接的氮原子外，任选含有1-4个选自N、0和S的杂原 子，除了 &和1?2所连接的氮原子外，所述杂环基任选包括1或2个碳碳双键或叁键，所述杂 环基和杂芳基可以任选被1-3个相同或不同的R4取代；
[0010] R3、心为（c「C4)烷基、（Q-Q)烷氧基、卤代、羟基、氰基、羧基、（Ci-Ci。）酯基；
[0011] 本发明优选涉及如下结构的化合物及其药学上可接受的盐：
[0012] 其中，
[0013] &和r2相同或不同，分别独立地选自氢、（c「c4)烷基、（c3-c7)环烷基、（c2-c4)烯 基和（c2-c4)炔基、取代（取代基为氢、卤素、CfC4烷基）或未取代的（c5-cs)芳基，它们可 以被1-3个相同或不同的R3任选取代；
[0014] 或&和R2与和它们所连接的氮原子一起形成5-10元杂环基或5-10元杂芳基，所 述杂环基和杂芳基可以任选被1-3个相同或不同的R4取代；
[0015] 除了札和1?2所连接的氮原子外，所述杂环基和杂芳基可以任选含有1-4个选自N、 〇和S的杂原子；
[0016] R3、心为（C「C4)烷基、（CfC4)烷氧基、卤代、羟基、氰基、羧基、（CfCi。）酯基；
[0017] 本发明还优选涉及如下结构的化合物及其药学上可接受的盐：
[0018] 其中，
[0019] 札和1?2相同或不同，分别独立地选自氢、（C「C4)烷基、取代（取代基为氢、卤素、 C「C4烷基）或未取代的（C5_CS)芳基，它们可以被1-3个相同或不同的R3任选取代；
[0020] 或&和R2与和它们所连接的氮原子一起形成5-10元杂环基或5-10元杂芳基，所 述杂环基和杂芳基可以任选被1-3个相同或不同的R4取代；
[0021] 除了札和1?2所连接的氮原子外，所述杂环基和杂芳基可以任选含有1-4个选自N、 〇和S的杂原子；
[0022] R3、心为（C「C4)烷基、（Q-Q)烷氧基、卤代、羟基、氰基、羧基、扣-。）酯基；
[0023] 本发明还优选涉及如下结构的化合物及其药学上可接受的盐：
[0024] 其中，
[0025] 札和R2相同或不同，分别独立地选自氢、（C「C4)烷基、羟基取代的（Q-Q)烷基、 卤素取代的苯基；
[0026] 或氏和R2与和它们所连接的氮原子一起形成吗啉基、4-哌啶酮基、4-羟基哌啶 基、咪唑基、哌啶基、4-甲基哌啶基、3-甲基哌啶基、2-甲基哌啶基、4-甲基-1-哌嗪基；
[0027] 本发明还优选涉及如下结构的化合物及其药学上可接受的盐：
[0028] 其中，
[0029] RdPR2分别独立地为甲基、乙基、氢、异丙基、羟乙基、3-羟丙基、2, 3-二羟基丙基、 2-乙胺基、4-氯苯基、4-溴苯基；或&和R2与和它们所连接的氮原子一起形成4-羟基哌 啶基、咪唑基、4-哌啶酮基；
[0030] 优选地，
[0031] 当&和1?2相同时，RJP1?2分别独立地为甲基或乙基；
[0032] 当&和^不同时^此分别独立地为氢~异丙基~羟乙基^-羟丙基""-二羟基 丙基、2-乙胺基、4-氯苯基、4-溴苯基；优选&为氢时，R2为异丙基、羟乙基、3-羟丙基、 2, 3-二羟基丙基、2-乙胺基、4-氯苯基、4-溴苯基或私为氢时，RA异丙基、羟乙基、3-羟 丙基、2, 3_二羟基丙基、2_乙胺基、4_氣苯基、4_漠苯基。
[0033] 本发明通式I化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药优选以下 化合物，但这些化合物并不意味着对本发明的任何限制：
[0034] ]\1-01:1-{4-[2-(二氟甲基）-111-苯并[(1]咪唑-1-基]-6-吗啉基-1，3,5-三 嗪-2-基}哌啶-4-酮；
[0035] ]\1-02:1-{4-[2-(二氟甲基）-111-苯并[(1]咪唑-1-基]-6-吗啉基-1，3,5-三 嗪-2-基}哌啶-4-醇；
[0036]M-03 :4-{4-[2_(二氟甲基）-lH_ 苯并[d]咪唑-1-基]-6_(1H-咪 唑-1-基）-1，3, 5-三嗪-2-基}吗啉；
[0037]M-04 :N,N-二甲基-4- [2-(二氟甲基）-1H-苯并[d]咪唑-1-基]-6-吗啉 基-1，3, 5-三嗪基-2-胺；
[0038]M-05 :N,N-二乙基-4- [2-(二氟甲基）-1H-苯并[d]咪唑-1-基]-6-吗啉 基-1，3, 5-三嗪基-2-胺；
[0039]M-06 :N_异丙基-4-[2_(二氟甲基）-lH_苯并[d]咪唑-1-基]-6-吗啉 基-1，3, 5-三嗪基-2-胺；
[0040] ]\1-07:2-({4-[2-(二氟甲基）-111-苯并[(1]咪唑-1-基]-6-吗啉基-1，3,5-三 嗪-2-基}胺基）乙醇；
[0041] ]\1-08:2-({4-[2-(二氟甲基）-111-苯并[(1]咪唑-1-基]-6-吗啉基-1，3,5-三 嗪_2_基}胺基）_1_丙醇；
[0042] ]\1-09:2-({4-[2-(二氟甲基）-111-苯并[(1]咪唑-1-基]-6-吗啉基-1，3,5-三 嗪-2-基}胺基）_1，2_丙二醇；
[0043] ]\1-10 4'-{4-[2-(二氟甲基）-111-苯并[(1]咪唑-1-基]-6-吗啉基-1，3,5-三 嗪_2_基}乙基-1，2-二胺；
[0044]M-l1 :N_ (4-溴苯基）-4- [2-(二氟甲基）-1H-苯并[d]咪唑-1-基]-6-吗啉 基-1，3, 5-三嗪基-2-胺；
[0045] M-12:N-(4-氯苯基）-4-[2-(二氟甲基）-lH-苯并[d]咪唑-1-基]-6-吗啉 基-1，3, 5-二嗪基_2_胺。
[0046] 本发明所述的1，3, 5-三嗪类衍生物，其中药学上可接受的盐系指化合物与酸成 盐，包括无机酸和有机酸；与碱成盐，碱为碱金属的氢氧化物。
[0047] 按照本发明所属领域的一些通常方法，本发明中上式I1，3, 5-三嗪类衍生物可 以与酸生成药学上可接受的可药用加成盐包括无机酸和有机酸加成盐，与下列酸加成的盐 是特别优选的：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、 乙酸、丙酸、乳酸、三氟乙酸、马来酸、柠檬酸、富马酸、草酸、酒石酸、苯甲酸等。
[0048] 此外，本发明还包括本发明衍生物的前药。本发明衍生物的前药是通式I的衍生 物，它们自身可能具有较弱的活性甚至没有活性，但是在给药后，在生理条件下（例如通过 代谢、溶剂分解或另外的方式）被转化成相应的生物活性形式。
[0049] 本发明中"卤素是指氟、氯、溴或碘代；"烷基"是指直链或支链的烷基；"环烷基" 是指取代或未取代的环烷基；"杂芳基"是指含有一个或多个选自N、0、S杂原子的单环或多 环的环状体系，环状体系是芳香性的，如咪唑基、吡啶基、吡唑基、（1，2, 3)-和（1，2, 4)-三 唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、苯并噻唑基、噁唑基、异噁唑基、萘基、喹啉基、异喹 啉基、苯并咪唑基和苯并噁唑基等。