苯并咪唑氮烯基类化合物的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于化学合成领域，具体涉及苯并咪唑氮烯基类化合物的合成方法。
【背景技术】
[0002] 苯并咪唑类化合物广泛存在于药物化学，功能材料和天然产物中。并且，苯并咪唑 氮烯基类化合物显示出广泛的生物活性，存在于5-HT6受体拮抗剂，小分子抑制剂和治疗阿 兹海默症的抗淀粉样蛋白剂等中。因此，建立起有效合成sp 2C_N键合成方案对于药物化学 领域具有重要意义。迄今为止，文献报道的苯并咪唑氮烯基类化合物的合成方法不多，其中 具有代表性的方法有：
[0003] (1)由（2，2-二氟乙烯基)芳烃和含氮杂环在K3P〇4存在下，反应得到氮杂环的氮烯 基化产物，产率为 12-93% (参见J.Org.Chem. 2014,79,6395-6402)。
[0005] (2)以吲唑和3-碘化丙烯酸乙酯经过交叉偶联反应合成吲唑氮烯基化产物，产率 为84% (参见J.0rg.Chem.2012,77,300-310)〇
[0007] (3)由杂环胺和苯乙炔以CsOH · H20为催化剂，另加 NMP加成反应，得到顺式的含氮 杂环氮烯基化产物，产率为65-83% (参见Tetrahedron Lett · 1999，40，6193-6195)。
[0009] (4)以苯并咪唑和N-甲苯磺酰腙衍生物在钯的催化、强碱作用下反应得到苯并咪 唑氮烯基化产物，产率为40 % (参见J. Org. Chem. 2013，78，8485-8495)。
[0010]
[0011] 上述合成方法普遍存在以下缺陷和不足：
[0012] 1)大部分烯烃或含氮杂环需要先活化，然后在钯或铜的催化下发生烯基化反应， 因此反应过程十分繁琐复杂，也不高效；
[0013] 2)多以炔烃为产物的烯基部分母体，该方法不能得到α位取代的氮烯基酯类产物；
[0014] 3)用贵重或有毒金属和强氧化剂或强碱共同催化，使方法的应用受到限制；
[0015] 4)副反应较多，副产物无用途。
[0016] 因此，有必要对现有合成苯并咪唑氮烯基类化合物的方法进行改进。
【发明内容】
[0017] 为了解决以上问题，本发明的目的在于提供温和条件下氮杂-迈克尔加成-酯的α， β脱氢串联反应(方法一)和分子内直接酯的α，β脱氢反应(方法二)分别合成苯并咪唑氮烯 基类化合物的方法。
[0018] 方法一
[0020]方法二
[0022] 为实现上述发明目的，本发明提供如下技术方案：
[0023] 1、苯并咪唑氮烯基类化合物的合成方法，将通式I所示化合物、二价或一价的铜离 子、2，2-联吡啶、负一价或零价碘及有机碱加入反应管中，然后加入通式II所示化合物和过 量有机溶剂，通入氧气，80-140°C搅拌反应16-48小时，冷却，分离纯化，获得产物；
[0025] 或，
[0026] 将通式IV所示化合物、一价或二价的铜离子、负一价或零价碘及有机碱加入反应 管中，然后加入过量有机溶剂，通入氧气，80-140°C搅拌反应24-60小时，冷却，分离纯化，获 得产物;通式IV所示化合物制备目标产物的反应过程中加入或不加入2，2-联吡啶均可；
[0028] R1为氢、硝基、酯基、烷氧基、卤素或&-C4的直链烷烃；
[0029] R2为氢、芳烃或&<4的直链烷烃；
[0030] R3为氢或&-C4的直链烷烃；
[0031] R4为氢或&-C4的直链烷烃；
[0032] 妒为&-〇5的直链、支链或环状烷基，或为Q-C4的直链烷氧基取代的&-C6直链、支 链或环状烷基，或为苯基、苄基、四氢糠醛基或卤素。
[0033] 优选的，R1为5位取代的甲氧基、硝基、酯基、甲基、氟或氯;R2为氢、甲基或苯环;R 3、 R4为氢或Q-C4的直链烷烃;R5为甲基、乙基、正丁基、叔丁基、苄基、三氟乙基、环己基、四氢 糠醛基或甲氧乙基。
[0034] 优选的，通式I所示化合物为5，6-二甲基苯并咪唑，萘基[2，3-d]-lH-咪唑、4-硝基 咪唑、2-甲基-5-硝基咪唑、2-甲基咪唑、咪唑或苯并三唑；
[0035]通式II所示化合物为丙烯酸乙酯、丙烯酸正丁酯、丙烯酸苄酯、丙烯酸叔丁酯、丙 烯酸甲氧乙酯、四氢糠醛丙烯酸酯、丙烯酸三氟乙酯、丙烯酸环己酯、甲基丙烯酸乙酯或甲 基丙烯酸三氟乙酯中的一种；
[0036] 通式IV所示化合物为3_(苯并咪唑-1-基_)丙酸乙酯、3_(苯并咪唑-1-基_)丙酸正 丁酯、3-(5,6_二甲基苯并咪唑-1-基-)丙酸正丁酯、3-(5-氯苯并咪唑-1-基-)丙酸正丁酯、 3-(6-氯苯并咪唑-1-基-)丙酸正丁酯或3-(2-甲基苯并咪唑-1-基-)丙酸正丁酯中的一种。
[0037] 优选的，所述一价或二价铜离子由化合物Cu(0Ac)2 · H2〇、Cu(OAc)2、CuBr2、CuCl2、 Cul、CuBr、CuCl或CuOAc提供;所述的负一价或零价碘由Lil、KI、NaI、ZnI2、Bu4NI或1 2提供； 所述的有机碱为三亚乙基二胺或三乙胺；
[0038] 通式I和II所述化合物反应时所用有机溶剂为二甲基甲酰胺和异丙苯按体积比 10:0-5:5的比例混合所得混合物；
[0039] 通式IV所述化合物所用有机溶剂为二甲基甲酰胺或二甲基亚砜。
[0040] 优选的，所述反应条件为100°C搅拌反应。
[0041] 优选的，通式II化合物过量。
[0042]优选的，通式I所示化合物与通式II所示化合物的摩尔比为0.25:0.5。
[0043] 优选的，通式II所示化合物与2,2_联吡啶、一价或二价铜离子、负一价或零价碘、 有机碱的摩尔比为0 · 25:0 · 025:0 · 025:2 · 5:0 · 25;
[0044] 通式IV所示化合物与一价或二价铜离子、负一价或零价碘、有机碱的摩尔比为 0.25:0.025:2.5:0.25。
[0045]优选的，所述分离纯化具体包括：先加水和乙酸乙酯，再用硫代硫酸钠去除碘单 质，然后再用乙酸乙酯进行萃取，将获得的有机相用饱和氯化钠水洗后干燥，去除有机溶 剂，最后用中性氧化铝柱层析进行纯化，纯化时所用展开剂为石油醚和乙酸乙酯按体积比 15:1~5:1混合而成。
[0046] 本发明的有益效果在于:本发明通过以通式1、11化合物为原料，以一价或二价的 铜离子为催化剂，氧气为氧化剂，2，2_联吡啶为配体，在负一价或零价碘和有机碱存在下， 于一定温度下在有机溶剂中搅拌反应得到目标产物，或以通式IV化合物为原料，以一价或 二价铜离子为催化剂，氧气为氧化剂，在负一价或零价碘和有机碱存在下，于一定温度下在 有机溶剂中搅拌反应得到目标产物。本发明采用一锅法即可完成，原料简单易得，反应条件 温和，易于控制，避免贵重或有毒金属和强氧化剂的使用，较有效地得到多种苯并咪唑氮烯 基化类化合物。另外利用本发明的方法得到的苯并咪唑氮烯基类化合物种类多，同时能得 至Ija取代的苯并咪唑氮烯基类化合物，并且收率可高达84%。
【具体实施方式】
[0047] 下面对本发明的优选实施例进行详细的描述。实施例中未注明具体条件的实验方 法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。
[0048]实施例1、（E)3_(苯并咪唑-1-基)丙烯酸正丁酯(化合物III-1)的制备
[0050] 方法一：在lOmLSchlenk反应管中加入Cu(0Ac)2 · H2O 5mg(0.025mmol)、2,2_联P比 啶4mg(0 · 025mmol)、化合物苯并味唑29mg(0 · 25mmol)、LiI 333mg(2 · 5mmol)、DABC0 28mg (0.25mmol)、DMF(0.9mL)、异丙苯(0. lmL)和丙稀酸丁酯72yL(0.5mmol)，插上氧气球控温在 100°C搅拌反应48小时，冷却至室温，加入2mL蒸馏水和2mL乙酸乙酯，并加适量硫代硫酸钠 搅拌10分钟。全部转移至25mL的分液漏斗中，再用蒸馏水和乙酸乙酯(3X2mL)萃取，合并有 机相用饱和食盐水洗一次。有机相用无水硫酸钠干燥〇.5h。在旋转蒸发仪上旋去溶剂，然后 用中性氧化铝过柱子，所用展开剂为石油醚：乙酸乙酯= 15:1~5:1，即得化合物III-1 51mg，产率84% ;
[0051] 方法二：在lOmLSchlenk反应管中加入Cu(0Ac)2 · H2O 5mg(0.025mmol)、3_(苯并味 P坐-1基-)丙酸丁酯61mg(0 · 25mmol)、LiI 333mg(2 · 5mmo 1)、DABC0 28mg(0 · 25mmol)和DMF (lmL)，插上氧气球控温在100 °C搅拌反应48小时，冷却至室温，加入2mL蒸馏水和2mL乙酸乙 酯，并加适量硫代硫酸钠搅拌10分钟。全部转移至25mL的分液漏斗中，再用蒸馏水和乙酸乙 酯(3 X2mL)萃取，合并有机相用饱和食盐水洗一次。有机相用无水硫酸钠干燥0.5h。在旋转 蒸发仪上旋去溶剂，然后用中性氧化铝过柱子，所用展开剂为石油醚：乙酸乙酯= 15:1~5: 1，即得化合物III-1 48mg，产率79%;白色固体；白色固体测得熔点为69-711^?匪R (600MHz，αχη3)δ = 8· 21 (s，lH)，8.15((1, J= 14·4Ηζ，1H)，7.84(d，J = 7.8Hz，lH)，7.65(d，J = 7.9Hz,lH) ,7.41 (dt,J = 21.2,7.4Hz,2H) ,6.32(d,J = 14.4Hz, 1H) ,4.26(t ,J = 6.7Hz , 2H),1.75-1.65(m,2H),1.46(dd,J=15.0,7.5Hz,2H),0.98ppm(t,J = 7.4Hz,3H)；13C NMR (151MHz，CDC13)S166.42(s),144.55(s),141.61(s),135.40(s),132.23(s),124.98(s)， 124.34(s),121.18(s),111.14(s),106.00(s),77.29(s),77.07(s),76.86(s),64.86(s), 30·79(s),19.21(s),13.72(s)ppm;HRMS:[M+Na]+calculated for Ci4Hi6N2〇2+Na+: 267.110968,found 267.10933；IR(KBr)υ3088,3058,3030,2956,2871,1711,1649,1461, 1402,1269,1195,1164,1111,742cm _1.
[0052]实施例2、（E)3-(5,6-二甲基苯并咪唑-1-基)丙烯酸正丁酯(化合物III-2)的制备
[0054] 方法一：在lOmLSchlenk反应管中加入Cu(0Ac)2 · H2O 5mg(0.025mmol)、2,2_联P比 啶4mg(0 · 025mmol)、5，6_二甲基苯并味唑36mg(0 · 25mmol)、LiI 333mg(2 · 5mmol)、DABC0 28mg(0.25mmol)、DMF(0.9mL)、异丙苯(0. lmL)和丙稀酸丁酯72yL(0.5mmol)，插上氧气球控 温在100°C搅拌反应48小时，冷却至室温，加入2mL蒸馏水和2mL乙酸乙酯，并加适量硫代硫 酸钠搅拌10分钟。全部转移至25mL的分液漏斗中，再用蒸馏水和乙酸乙酯(3X2mL)萃取，合 并有机相用饱和食盐水洗一次。有机相用无水硫酸钠干燥〇. 5h。在旋转蒸发仪上旋去溶剂， 然后用中性氧化铝过柱子，所用展开剂为石油醚：乙酸乙酯= 15:1~5:1，即得化合物III-2 5〇11^，产率73%;
[0055] 方法二：在lOmLSchlenk反应管中加入Cu(0Ac)2 · H2O 5mg(0 · 025mmol)、3_(5，6_二 甲基苯并味唑-1 基-)丙酸丁酯69mg(0.25mmol)、LiI 333mg(2.5mmol)、DABC0 28mg (0.25mmol)和DMF(lmL)，插上氧气球控温在100°C搅拌反应60小时，冷却至室温，加入2mL蒸 馏水和2mL乙酸乙酯，并加适量硫代硫酸钠搅拌10分钟。全部转移至25mL的分液漏斗中，再 用蒸馏水和乙酸乙酯（3 X2mL)萃取，合并有机相用饱和食盐水洗一次。有机相用无水硫酸 钠干燥〇.5h。在旋转蒸发仪上旋去溶剂，然后用中性氧化铝过柱子，所用展开剂为石油醚： 乙酸乙酯=15:1~5:1，即得化合物II1-2 44mg，产率65 %;白色固体；白色固体测得熔点为 100-1021^? NMR(600MHz，CDC13)S = 8.22(s，lH)，8.09((1, J= 14.4Hz，1H)，7.65(s，1H)， 7.40(s,lH) ,6.30 (d,J= 14.4Hz, 1H) ,4.25( t,J = 6.7Hz,2H) ,2.39(d,J = 26.3Hz, 6H), 1 ·76-1.65(m，2H) ,1 ·50-1·39(ι?，2H)，0.98ppm(t，J = 7.4Hz，3H);13C NMR(151MHz，CDC13)S 166.31(s),142.03(s),141.45(s),135.44(s),134.67(s),133.82(s),130.43(s),120.77 (s) ,111.60(s) ,106.19(s) ,77.27(s),77.05(s),76.84(s),64.83(s),30.76(s),20.59 (s) ,20.16(s) ,19.16(s) ,13.67(s)ppm；HRMS: [M+Na]+calculated for Ci6H2〇N2〇2+Na+: 295.142268,found 295.14154；IR(KBr)u3100,2958,2943,2924,2870,1702,1650,1513, 1200,1161,854cm- 1.
[0056] 实施例3、（E)3-(5-甲基苯并咪唑-1-基)丙烯酸正丁酯和(E)3-(6-甲基苯并咪唑-1-基)丙烯酸正丁酯(化合物III-3-1和化合物III-3-2)的制备
[0058]在lOmLSchlenk反应管中加入Cu(0Ac)2 · H2O 5mg(0 · 025mmol)、2,2_联P比啶4mg (0 · 025mmol)、5_甲基苯并味唑33mg (0 · 25mmol)、Li I 333mg( 2 · 5mmol)、DABC0 28mg (0.25mmol)、DMF(0.9mL)、异丙苯(Ο. lmL)和丙稀酸丁酯72yL(0.5mmol)，插上氧气球控温在 100°C搅拌反应48小时，冷却至室温，加入2mL蒸馏水和2mL乙酸乙