约140mg-约160mg;所述量适宜为150mg。因此，作为本发明 所述组合一部分施用的化合物B含量选自约IOmg-约300mg。例如，作为本发明所述组合一部 分施用的化合物B含量适宜选自 IOmg、20mg、30mg、40mg、50mg、60mg、70mg、80mg、85mg、90mg、 95mg、100mg、105mg、llOmg、115mg、120mg、125mg、130mg、135mg、140mg、145mg、150mg、155mg、 160mg、165mg、170mg、175mg、180mg、185mg、190mg、195mg、200mg、205mg、210mg、215mg、 220mg、225mg、230mg、235mg、240mg、245mg、250mg、255mg、260mg、265mg、270mg、275mg、 280mg、285mg、290mg、295mg和300mg。选定量的化合物B适宜一天施用1-4次。选定量的化合 物B适宜一天施用2次。化合物B适宜一天施用2次。选定量的化合物B适宜一天施用1次。
[0258]合适地，化合物B施用以负荷剂量开始。合适地，负荷剂量是维持剂量的2-100倍； 适宜2-10倍;适宜2-5倍;适宜2倍;适宜3倍;适宜4倍;适宜5倍。合适地，负荷剂量施用1-7 天;适宜1-5天;适宜1-3天;适宜1天;适宜2天;适宜3天，然后是维持剂量操作。
[0259] 抗F1D-Ll抗体以每2周2mg/kg-30mg/kg的剂量施用；适宜每2周3mg/kg-20mg/kg;适 宜每 2 周 5mg/kg-10mg/kg;适宜每 2 周 6mg/kg。
[0260] 本发明的一个实施方式提供以下组合:一天施用1次的化合物A; -天施用1次或2 次的化合物B;根据上述操作施用的抗PD-Ll抗体，持续至少8周，适宜至少6周，适宜至少4 周，适宜至少2周，所有这三种化合物适宜在每2周阶段的第一天施用。
[0261] 如本文所用，就化合物A和化合物B指定的所有量表示为游离或未成盐化合物的 量。
[0262] 治疗方法
[0263] 认为本发明组合对能得益于抑制MEK和/或B-Raf和/或中和或抑制I3D-Ll与其受体 如ro-i之间相互作用的疾病有效用。
[0264] 因此，本发明还提供用于治疗的发明组合，尤其是治疗能得益于抑制MEK和/SB-Raf和/或中和或抑制ro-Li与其受体如ro-i之间相互作用的疾病，特别是癌症。
[0265] 本发明的另一方面提供治疗疾病的方法，所述疾病中抑制MEK和/或B-Raf和/或中 和或抑制ro-Li与其受体如ro-i之间相互作用是有益的，所述方法包括施用本发明的组合。
[0266] 本发明的另一方面提供本发明组合在生产药物中的应用，所述药物用于治疗能得 益于抑制MEK和/或B-Raf和/或中和或抑制ro-Ll与其受体如ro-i之间相互作用的疾病。
[0267] 通常，所述疾病是癌症，从而抑制MEK和/或B-Raf和/或中和或抑制I3D-Ll与其受体 如ro-i之间相互作用具有有益效果。适于本发明组合治疗的癌症示例包括但不限于原发和 转移形式的头颈癌、乳腺癌、肺癌、结肠癌、卵巢癌和前列腺癌。所述癌症适宜选自：脑癌(胶 质瘤）、成胶质细胞瘤、星形细胞瘤、多形性成胶质细胞瘤、Bannayan-Zonana综合征、Cowden 病、小脑发育不良性节细胞瘤、乳腺癌、炎性乳腺癌、肾母细胞瘤、尤因肉瘤、横纹肌肉瘤、室 管膜瘤、成神经管细胞瘤、结肠癌、头颈癌、肾癌、肺癌、肝癌、黑素瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列 腺癌、肉瘤、骨肉瘤、骨巨细胞瘤、甲状腺癌、淋巴T细胞白血病、慢性髓细胞性白血病、慢性 淋巴细胞白血病、毛细胞白血病、急性成淋巴细胞性白血病、急性髓细胞白血病、AML、慢性 中性粒细胞白血病、T细胞急性淋巴细胞白血病、浆细胞瘤、免疫母细胞大细胞白血病、套细 胞白血病、多发性骨髓瘤巨核细胞白血病、多发性骨髓瘤、急性巨核细胞白血病、早幼粒细 胞白血病、红白血病、恶性淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、淋巴母细胞T细胞淋巴 瘤、伯基特淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、成神经细胞瘤、膀胱癌、尿路上皮癌、肺癌、外阴癌、宫颈 癌、子宫内膜癌、肾癌、间皮瘤、食管癌、唾液腺癌、肝细胞癌、胃癌、鼻咽癌、颊癌、口腔癌、 GIST(胃肠道间质瘤)和睾丸癌。
[0268] 另外，待治疗的癌症示例包括Barrett腺癌;胆道癌;乳腺癌；宫颈癌;胆管癌；中枢 神经系统肿瘤，包括原发性CNS肿瘤如成胶质细胞瘤、星形细胞瘤(如多形性成胶质细胞瘤） 和室管膜瘤以及继发性CNS肿瘤（即起始于中枢神经系统之外的肿瘤转移到中枢神经系 统）；结直肠癌，包括大肠结肠癌；胃癌;头颈癌，包括头颈部鳞状细胞癌;血液癌，包括白血 病和淋巴瘤如急性成淋巴细胞性白血病、急性骨髓性白血病(AML)、骨髓增生异常综合征、 慢性髓细胞性白血病、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、巨核细胞白血病、多发性骨髓瘤和 红白血病;肝细胞癌;肺癌，包括小细胞肺癌和非小细胞肺癌;卵巢癌;子宫内膜癌;胰腺癌； 垂体腺瘤;前列腺癌;肾癌；肉瘤;皮肤癌，包括黑素瘤;和甲状腺癌。
[0269] 合适地，本发明涉及治疗或减轻选自以下的癌症严重度的方法:脑癌(胶质瘤）、成 胶质细胞瘤、星形细胞瘤、多形性成胶质细胞瘤、Bannayan-Zonana综合征、Cowden病、小脑 发育不良性节细胞瘤、乳腺癌、结肠癌、头颈癌、肾癌、肺癌、肝癌、黑素瘤、卵巢癌、胰腺癌、 前列腺癌、肉瘤和甲状腺癌。
[0270] 合适地，本发明涉及治疗或减轻选自以下的癌症严重度的方法:卵巢癌、乳腺癌、 胰腺癌和前列腺癌。
[0271] 合适地，本发明涉及在包括人在内的哺乳动物中治疗或减轻癌前综合征严重度的 方法，其中所述癌前综合征选自：宫颈上皮内瘤样病变、意义未明的单克隆丙种球蛋白病 (MGUS)、骨髓增生异常综合征、再生障碍性贫血、宫颈病变、皮肤痣(黑素瘤前期）、前列腺上 皮(管内）内瘤变(PIN)、导管原位癌(DCIS)、结肠息肉和重型肝炎或硬化。
[0272] 合适地，本发明涉及治疗或减轻癌症严重度的方法，所述癌症是Raf和KRAS的野生 型或突变体或是PI3K/Pten的野生型或突变体。这包括Raf、KRAS和PI3K/PTEN野生型，Raf、 KRAS和PI3K/PTEN突变体，Raf突变体和KRAS及PI3K/PTEN野生型、Raf和KRAS野生型及PI3K/ PTEN突变体的患者。
[0273] 术语"野生型"在本领域应理解为指在本地人群中出现且无基因修饰的多肽或多 核苷酸序列。"突变体"在本领域也理解为包括与野生型多肽或多核苷酸中所见的对应氨基 酸或核酸相比，分别有至少一个氨基酸或核酸修饰的多肽或多核苷酸序列。术语突变体包 括单核苷酸多态性(SNP)，其中一个核酸链序列相较最常见(野生型）核酸链存在单碱基对 区别。
[0274] 就Raf而言为野生型或突变体，就PI3K/Pten而言为野生型或突变体，以及作为野 生型或突变体的癌症由已知方法鉴定。
[0275] 例如，野生型或突变体Raf或PI3K/PTEN肿瘤细胞能通过DNA扩增和测序技术、DNA 和RNA检测技术鉴定(分别包括但不限于Northern和Southern印迹）、和/或多种生物芯片和 阵列技术鉴定。野生型和突变多肽能通过多种技术检测，所述技术包括但不限于免疫诊断 技术如ELISA Western印迹或免疫细胞化学。合适地，可使用焦磷酸解激活的聚合反应技术 (PAP)和/或PCR法。Liu,Q等；Human Mutation 23:426-436(2004).
[0276] 本发明组合可单独使用或与一种或多种其它治疗剂联用。因此，本发明的另一方 面提供含本发明组合与一种或多种其它治疗剂的进一步组合，含所述组合的组合物和药物 以及该进一步组合、组合物和药物在治疗中的应用，特别是治疗易受MEK和/或激酶B抑制 和/或中和或抑制ro-Li与其受体如ro-i之间的相互作用影响的疾病。
[0277] 在一个实施方式中，本发明组合可与癌症治疗的其它治疗方法一起使用。特别地， 在抗肿瘤疗法中，考虑除了上述以外，用其它化疗、激素、抗体剂以及手术和/或放射治疗的 联合治疗。因此，本发明所述联合疗法包括施用化合物A、化合物B和抗PD-Ll抗体以及可选 使用其它治疗剂，包括其它抗肿瘤剂。这种药剂组合可一起或分开施用，分开施用时，这可 同时或以在时间上接近和距离较远的任何顺序依序进行。在一个实施方式中，所述药物组 合包括化合物A、化合物B和抗I 3D-Ll抗体，可选至少一种额外抗肿瘤剂。
[0278] 在一个实施方式中，所述另外的抗癌疗法是手术和/或放射疗法。
[0279] 在一个实施方式中，所述另外的抗癌疗法是至少一种额外抗肿瘤剂。
[0280] 对所治疗易感性肿瘤具有活性的任意抗肿瘤剂可用于所述组合。有用的典型抗肿 瘤剂包括但不限于抗微管剂如双萜类和长春花生物碱;铂配位络合物;烷化剂如氮芥、嚷 磷、烷基磺酸盐、亚硝基脲和三氮烯;抗生素如蒽环类、放线菌素和博来霉素;拓扑异构酶II 抑制剂如表鬼臼毒素;抗代谢物如嘌呤和嘧啶类似物及抗叶酸剂化合物;拓扑异构酶I抑制 剂如喜树碱;激素和激素类似物;信号转导通路抑制剂;非受体酪氨酸血管生成抑制剂;免 疫治疗剂;促凋亡剂;和细胞周期信号抑制剂。
[0281]抗微管或抗有丝分裂剂:抗微管或抗有丝分裂剂是时相特异性试剂，针对细胞周 期的M或有丝分裂期中的肿瘤细胞微管有活性。抗微管剂的示例包括但不限于双萜类和长 春花生物碱。
[0282] 衍生自天然源的双萜类是时相特异性抗癌剂，其在细胞周期的G2/M期运作。双萜 类被认为通过结合微管蛋白使微管的微管蛋白亚基稳定。然后，蛋白分解看似受到抑制， 有丝分裂被阻滞且随后细胞死亡。双萜类示例包括但不限于紫杉醇和其类似物多西他赛。
[0283] 紫杉醇即 5β，20-环氧-1，2α，4，7β，10β，13α-六羟基紫杉烷-11-烯-9-酮-4，10-二 乙酸酯-2-苯甲酸酯-13[(2R，3S)-N-苯甲酰-3-苯基异丝氨酸酯]，是分离自太平洋紫杉短 叶红豆杉(Taxus brevifolia)的天然双萜产物，可作为注射液TAXOL?市售可得。其是萜 稀紫杉烧家族的成员。美国已批准紫杉醇临床用于治疗难治性卵巢癌(Markman等，Yale Journal of Biology and Medicine,64:583，1991;McGuire等，Ann·Intern,Med·，111:273， 1989)和治疗乳腺癌(Holmes等，J · Nat · Cancer Inst ·，83:1797，1991)。其是治疗皮肤肿瘤 (Einzig等，Proc .Am. Soc · Clin·Oncol ·，20:46)和头颈癌（Forastire等，Sem·Oncol ·，20: 56,1990)的潜在候选物。所述化合物还显示治疗多囊性肾病（Woo等，Nature, 368: 750.1994)、肺癌和疟疾的潜力。用紫杉醇治疗患者导致骨髓抑制（多个细胞系，Ignoff， R.J.等,Cancer Chemotherapy Pocket Guide, 1998)，所述抑制涉及上述滥限浓度(50nM) 给药的持续时间（Kearns，C.M·等，Seminars in Oncology，3(6) 16-23页，1995) 〇
[0284] 多西他赛即5β，20-环氧-I，2α，4，7β，10β，13α-六羟基紫杉烷-II-烯-9-酮-4-乙酸 酯-2-苯甲酸酯-13[(2R，3S)-N-叔丁氧羰基-3-苯基异丝氨酸酯]的三水合物;作为注射液 TAXOTERE?市售可得。多西他赛适用于治疗乳腺癌。多西他赛是所称紫杉醇的半合成衍 生物，用提取自欧洲紫杉针叶的天然前体10-脱乙酰-巴卡亭III制备。
[0285] 长春花生物碱是源自长春花植物的时相特异性抗肿瘤剂。长春花生物碱通过特异 性结合微管蛋白而在细胞周期的M期(有丝分裂)起作用。因此，结合的微管蛋白分子不能聚 合成微管。认为有丝分裂滞留于中期，随后是细胞死亡。长春花生物碱的示例包括但不限于 长春花碱、长春新碱和长春瑞滨。
[0286] 长春花碱即硫酸长春碱可作为注射液VELBAN?市售可得。尽管其可能适合多 种实体瘤的二线治疗，它主要适于治疗睪丸癌和多种淋巴瘤，包括霍奇金病;淋巴细胞性淋 巴瘤和组织细胞性淋巴瘤。骨髓抑制是长春花碱的剂量限制副作用。
[0287] 长春新碱即22-氧代长春碱硫酸盐，可作为注射液ONCOVM?市售可得。长春新 碱适合治疗急性白血病，还发现可用于霍奇金和非霍奇金恶性淋巴瘤的治疗方案。秃头症 和神经系统影响是长春新碱最常见的副作用，骨髓抑制和胃肠粘膜炎影响出现的程度较 小。
[0288] 长春瑞滨即3'，4'二脱氢-4'-脱氧-C'-去甲长春碱[R-(R*，R*)_2,3-二羟基丁二 酸盐（1:2)(盐）]，可作为酒石酸长春瑞滨注射液(NAVELBINE?)市售可得，其是半合成 长春花生物碱。长春瑞滨适合作为单一药剂或与其它化疗剂如顺铂联合治疗多种实体瘤， 尤其是非小细胞肺癌、晚期乳腺癌和激素抵抗性前列腺癌。骨髓抑制是长春瑞滨最常见的 剂量限制副作用。
[0289]铂配位络合物：铂配位络合物是非时相特异性抗癌剂，其与DNA相互作用。铂络合 物进入肿瘤细胞，经历水合作用并与DNA形成链内和链间交联，引起对肿瘤的不利生物作 用。铂配位络合物的示例包括但不限于奥沙利铂、顺铂和卡铂。
[0290] 顺铂即顺式二氨二氯铂，可作为注射液HjATINOL翁市售可得。顺铂主要适于治 疗转移性睪丸癌和卵巢癌以及晚期膀胱癌。
[0291 ] 卡铂即二氨[I，1-环丁烷-二羟络(2-)-0，0' ]铂，可作为注射液PARAPLATIN? 市售可得。卡铂主要适合晚期卵巢癌的一线和二线治疗。
[0292] 烷化剂:烷化剂是非时相特异性抗癌剂和强亲电试剂。通常，烷化剂通过烷化，经 DNA分子的亲核部分如磷酸、氨基、巯基、羟基、羧基和咪唑基团与DNA形成共价键。这类烷化 破坏核酸功能，导致细胞死亡。烷化剂示例包括但不限于氮芥如环磷酰胺、美法仑和苯丁酸 氮芥;烷基磺酸盐如白消安;亚硝基脲如卡莫司汀;和三氮烯如达卡巴嗪。
[0293] 环磷酰胺即2-[双(2-氯乙基)氨基]四氢-2H-1，3，2-卩恶磷-2-氧化物一水合物，可 作为CYTOXAN?注射液或片剂市售可得。环磷酰胺适合作为单一药剂或与其它化疗剂 联合治疗恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤和白血病。
[0294] 美法仑即4-[双（2-氯乙基)氨基]-L-苯丙氨酸，可作为ALICEMN?注射液或片 剂市售可得。美法仑适合多发性骨髓瘤和非可切除卵巢癌的姑息疗法。骨髓抑制是美法仑 最常见的剂量限制副作用。
[0295] 苯丁酸氮芥即4-[双(2-氯乙基)氨基]苯丁酸，可作为LEIJKERAN?片剂市售可 得。苯丁酸氮芥适合慢性淋巴性白血病、恶性淋巴瘤如淋巴肉瘤、巨滤泡性淋巴瘤和霍奇金 病的姑息疗法。
[0296] 白消安即1，4_ 丁二醇二甲烷磺酸盐，可作为MYLERAN?片剂市售可得。白消安 适合慢性髓细胞性白血病的姑息疗法。
[0297] 卡莫司汀即1，3_[双（2-氯乙基)-1_亚硝基脲，可作为单一冻干材料瓶BiCNU:⑩ 市售可得。卡莫司汀适合作为单一药剂或与其它药剂联合以姑息治疗脑肿瘤、多发性骨髓 瘤、霍奇金病和非霍奇金淋巴瘤。
[0298] 达卡巴嗪即5_(3,3-二甲基-1-三氮烯）咪唑-4-羧酰胺，可作为单一材料瓶 DTIC-Dome?市售可得。达卡巴嗪适合治疗转移性恶性黑素瘤和与其它药剂联用于霍奇 金病的二线治疗。
[0299] 抗生素抗肿瘤药:抗生素抗肿瘤药是结合或插入DNA的非时相特异性试剂。通常， 这类作用产生稳定的DNA复合体或链断裂，其破坏核酸的普通功能，导致细胞死亡。抗生素 抗肿瘤药的示例包括但不限于放线菌素如更生霉素，蒽环霉素如道诺霉素和阿霉素；以及 博来霉素。
[0300] 更生霉素也称为放线菌素 D，可作为COSMEGEN?注射形式市售可得。更生霉素 适合治疗肾母细胞瘤和横纹肌肉瘤。
[0301 ] 道诺霉素即（8S-顺式-)-8-乙酰基-10-[ (3_氨基_2，3，6_二脱氧-a-L-来苏己吡喃 基）氧基]-7，8,9,10-四氢-6，8,11-三羟基-1-甲氧基-5,12并四苯二酮盐酸盐，可作为 DAUNOXOME?脂质体注射形式或CERUBIDIHE:⑩注射形式市售可得。道诺霉素适合 急性非淋巴细胞性白血病和晚期HIV相关卡波西氏肉瘤治疗中的缓解诱导。
[0302] 阿霉素即（8S, IOS)-10-[ (3_氛基_2，3，6_二脱氧-a-L-来苏己吡喃基)氧基]_8_轻 基乙酰基，7，8,9,10-四氢_6,8,11-三羟基-1-甲氧基-5,12-并四苯二酮盐酸盐，可作为注 射形式RTLJBEX?或ADRIAMYCIN難)F奪市售可得。阿霉素主要适合治疗急性成淋巴细胞性 白血病和急性髓细胞白血病，但也是治疗一些实体瘤和淋巴瘤的有用组分。
[0303] 博来霉素即分离自轮枝链霉菌（Streptomyces verticillus)菌株的细胞毒性糖 肽抗生素混合物，可作为BLENOXANE?市售可得。博来霉素适合作为单一药剂或与其它 药剂联合以姑息治疗鳞状细胞癌、淋巴瘤和睾丸癌。
[0304] 拓扑异构酶II抑制剂:拓扑异构酶II抑制剂包括但不限于表鬼臼毒素。
[0305]表鬼白毒素是源自曼德拉草植物的时相特异性抗肿瘤剂。表鬼白毒素通常通过与 拓扑异构酶II和DNA形成三元复合物、导致DNA链断裂，影响细胞周期中S和62期的细胞。所 述链断裂积聚，随后细胞死亡。表鬼白毒素的示例包括但不限于依托泊苷和替尼泊苷。 [0306] 依托泊苷即4'-脱甲基-表鬼臼毒素9[4,6-0-(R)_亚乙基-β-D-吡喃葡萄糖苷]，可 作为注射液或胶囊VePESID?市售可得且通常称为VP-16。依托泊苷适合作为单一药剂或 与其它化疗剂联合治疗睾丸癌和非小细胞肺癌。
[0307] 替尼泊苷即4'-脱甲基-表鬼臼毒素9[4,6-0-(R)_噻吩亚甲基-β-D-吡喃葡萄糖 苷]，可作为注射液miMON?市售可得且通常称为VM-26。替尼泊苷适合作为单一药剂或 与其它化疗剂联合治疗儿童的急性白血病。
[0308]抗代谢抗肿瘤剂:抗代谢抗肿瘤剂是在细胞周期S期(DNA合成)作用的时相特异性 抗肿瘤剂，其通过抑制DNA合成或者抑制嘌呤或嘧啶碱基合成并从而限制DNA合成。因此，S 期不进展，随后细胞死亡。抗代谢抗肿瘤剂的示例包括但不限于氟尿嘧啶、氨甲蝶呤、阿糖 孢苷、巯嘌呤、硫鸟嘌呤和吉西他滨。
[0309] 5-氟尿嘧啶、5-氟-2，4_(1H，3H)嘧啶二酮作为氟尿嘧啶市售可得。施用5-氟尿嘧 啶导致胸苷酸合成抑制且还掺入RNA和DNA.。所述结果通常是细胞死亡。5-氟尿嘧啶适合作 为单一药剂或与其它化疗剂联合治疗乳腺癌、结肠癌、直肠癌、胃癌和胰腺癌。其它氟嘧啶 类似物包括5-氟脱氧尿苷(氟尿苷)和5-氟脱氧尿苷单磷酸盐。
[0310] 阿糖孢苷即4-氨基-卜β-D-阿拉伯呋喃糖基-2(1H)_嘧啶酮，作为CYTOSAR-U? 市售可得且通常称为Ara-C。阿糖孢苷被认为通过阿糖孢苷末端掺入增长中的DNA链，抑制 DNA链延长而在S期显示细胞周期时相特异性。阿糖孢苷适合作为单一药剂或与其它化疗剂 联合治疗急性白血病。其它胞苷类似物包括5-氮胞苷和2 '，2 二氟脱氧胞苷(吉西他滨）。
[0311] 巯嘌呤即1,7-二氢-6H-噪呤-6-硫酮一水合物，作为PURINETHOL?市售可得。 巯嘌呤通过抑制DNA合成而在S期显示细胞周期时相特异性，其机制尚未明确。巯嘌呤适合 作为单一药剂或与其它化疗剂联合治疗急性白血病。一种有用的巯嘌呤类似物是硫唑嘌 呤。
[0312] 硫鸟嘌呤即2-氨基-1，7-二氢-6H-嘌呤-6-硫酮，作为TABLO丨D?市售可得。硫鸟 嘌呤通过抑制DNA合成而在S期显示细胞周期时相特异性，其机制尚未明确。硫鸟嘌呤适合 作为单一药剂或与其它化疗剂联合治疗急性白血病。其它嘌呤类似物包括喷司他丁、赤型-羟基壬基腺嘌呤、磷酸氟达拉滨和克拉屈滨。
[0313] 吉西他滨即2 ' -脱氧-2 '，2 ' -二氟胞嘧啶单盐酸盐(β-异构体），作为GEMZARCe) 市售可得。吉西他滨通过阻断细胞通过G1/S期边界进展而在S期显示细胞周期时相特异性。 吉西他滨适合与顺铂联合治疗局部晚期非小细胞肺癌以及单独治疗局部晚期胰腺癌。 [0 314] 氨甲蝶呤即N-[4[[(2,4-二氨基-6-蝶啶基）甲基]甲氨基]苯甲酰]-L-谷氨酸，作 为甲氨蝶呤钠市售可得。氨甲蝶呤通过抑制嘌呤核苷酸和胸苷酸合成所需的二氢叶酸还原 酶，抑制DNA合成、修复和/或复制而在S期显示细胞周期时相特异性效果。氨甲蝶呤适合作 为单一药剂或与其它化疗剂联合治疗绒毛膜癌、脑膜白血病、非霍奇金淋巴瘤以及乳腺癌、 头部癌、颈部癌、卵巢癌和膀胱癌。
[0315] 拓扑异构酶I抑制剂:喜树碱包括喜树碱和喜树碱衍生物，其作为拓扑异构酶I抑 制剂是可得的或正在开发中。喜树碱细胞毒性被认为与其拓扑异构酶I抑制活性相关。喜树 碱的示例包括但不限于伊立替康、拓扑替康和不同光学形式的下述7-(4-甲基哌嗪-亚甲 基)-10，11-乙二氧基-20 -喜树喊。
[0316] 盐酸伊立替康即（4S)-4,11-二乙基-4-羟基-9-[ (4-哌啶基哌啶)羰氧基]-IH-吡 喃并[3 '，4 '，6，7 ]吲哚嗪[I，2-b ]喹啉-3，14 (4H，I 2H)-二酮盐酸盐，作为注射液 CAMPTOSAR?市售可得。伊立替康是喜树碱衍生物，与其活性代谢物SN-38-起结合拓 扑异构酶I-DNA复合体。细胞毒性被认为是不可修复的双链断裂的结果，该断裂由拓扑异构 酶I :DNA:伊立替康或SN-38三元复合物与复制酶相互作用导致。伊立替康适合治疗转移性 结肠或直肠癌症。
[0317] 盐酸拓扑替康即⑶-1〇-[(二甲基氨基）甲基]-4-乙基-4,9-二羟基-IH-吡喃并 [3'，4'，6,7]吲哚嗪[1，2-13]-喹啉-3-14(4!1，12!1)-二酮单盐酸盐，作为注射液 H YCAMT丨N?市售可得。拓扑替康是喜树碱衍生物，其结合拓扑异构酶I-DNA复合体并防 止由拓扑异构酶I响应DNA分子扭应变导致的单链断裂再连接。拓扑替康适合转移性卵巢癌 和小细胞肺癌的二线治疗。
[0318]激素和激素类似物:激素和激素类似物是治疗某些癌症的有用化合物，这些癌症 中激素与肿瘤生长和/或不生长之间存在关联。用于癌症治疗的激素和激素类似物示例包 括但不限于肾上腺皮质留类如强的松和泼尼松龙，其用于治疗儿童的恶性淋巴瘤和急性白 血病;氨鲁米特和其它芳香酶抑制剂如阿那曲唑、来曲唑、伏氯唑和依西美坦，用于治疗肾 上腺皮质癌和含雌激素受体的激素依赖性乳腺癌;孕酮如醋酸甲地孕酮，用于治疗激素依 赖性乳腺癌和子宫内膜癌;雌激素，雄激素和抗雄激素如氟他米特、尼鲁米特、比卡鲁胺、醋 酸环丙孕酮以及5α-还原酶如非那雄胺和度他雄胺，用于治疗前列腺癌和良性前列腺肥大； 抗雌激素如它莫西芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬、碘昔芬以及选择性雌激素受体调节 剂(SERMS)如美国