抗pd-l1抗体与mek抑制剂和/或braf抑制剂的组合的利记博彩app_4

文档序号:9892645阅读:来源:国知局
合物可以每单位剂量含预定量活性成分的单位剂型呈现。如本领域技术人 员已知,每剂量的活性成分的量取决于所治疗病症、施用途径以及患者的年龄、体重和状 况。优选的单位剂量组合物含有活性成分的日剂量或亚剂量或其合适部分。此外,这种药物 组合物可通过制药领域熟知的任何方法制备。
[0201] 化合物A和B可通过任何合适途径施用。合适的途径包括口服、直肠、鼻、局部(包括 颊和舌下)、阴道和胃肠外(包括皮下、肌肉、静脉、皮内、鞘内和硬脑膜外)。应理解优选途径 可变,例如随所述组合受体的状况和待治疗癌症而变化。还应理解施用的各试剂可经相同 或不同途径施用且化合物A和B能复合在一起或处于分开的药物组合物中。抗ro-Li抗体通 过缓慢注射进入静脉施用。
[0202] 适合口服施用的药物组合物可作为独立单元,如胶囊剂或片剂;粉末剂或颗粒剂; 水性或非水性液体中的溶液剂或混悬剂;可食用泡沫或奶油(whips);或水包油液体乳剂或 油包水液体乳剂呈现。
[0203] 例如,对于片剂或胶囊剂形式的口服施用,活性药物组分能与口服、无毒的药学上 可接受惰性载体如乙醇、甘油、水等组合。粉末如下制备:粉碎化合物至合适细粒度,并与类 似粉碎的药物载体如可食用碳水化合物(例如淀粉或甘露醇)混合。增味剂、防腐剂、分散剂 和着色剂也能存在。
[0204] 胶囊如下制备:如上所述制备粉末混合物,填充形成的胶囊套。助流剂和润滑剂如 硅胶、滑石、硬脂酸镁、硬脂酸钙或固体聚乙二醇能在填充操作前加入粉末混合物。还可加 入崩解剂或增溶剂如琼脂-琼脂、碳酸钙或碳酸钠以改善吞咽胶囊时的药物利用度。
[0205] 此外,需要或必要时,合适的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂也能造粒,粉末混合 物可经过压片机,结果是未完全形成的小块会碎成颗粒。颗粒能经润滑纳入混合物。合适的 粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖如葡萄糖或乳糖、玉米甜味剂、天然和合成树胶如阿拉伯 胶、黄芪胶或藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等。用于这些剂型的润滑剂包括油酸钠、 硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化纳等。崩解剂包括但不限于淀粉、甲基纤维素、 琼脂、皂土、黄原胶等。配制片剂,例如通过制备粉末混合物,造粒或冲击,加入润滑剂和崩 解剂并压成片剂。粉末混合物如下制备:如上所述将适当粉碎的化合物与稀释剂或基质混 合,可选联同粘合剂如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶或聚乙烯吡咯烷酮,溶液阻滞剂如石蜡, 再吸收促进剂如季盐和/或吸收剂如皂土、高岭土或磷酸氢钙。粉末混合物能如下造粒:用 粘合剂如糖衆、淀粉糊、阿拉伯胶粘液(acadia mucilage)或者纤维素或聚合材料溶液湿 润,并迫使过筛。防止粘住压片模具的替代方式是加入硬脂酸、硬脂酸盐、滑石或矿物油。然 后,润滑的混合物压成片剂。本发明化合物还能与自由流动的惰性载体组合并直接压成片 剂,而不需经历造粒或冲击步骤。可提供澄清或不透明的保护包衣,所述包衣由虫胶密封涂 层、糖或聚合材料的涂层和蜡的抛光涂层组成。能向这些包衣加入染料以区分不同单位剂 量。
[0206] 口服液体如溶液、糖浆和酏剂能以单位剂型制备,从而给定量包含预定量的化合 物。通过将化合物溶于适当调味的水溶液可制备糖浆,使用无毒醇载剂制备酏剂。通过将化 合物分散于无毒载剂可配制混悬剂。还能加入增溶剂和乳化剂如乙氧基化异硬脂醇及聚氧 乙烯山梨醇醚、防腐剂、香味添加剂如薄荷油或天然甜味剂或糖精或其它人造甜味剂等。
[0207] 适当时,口服施用的组合物能装入微胶囊。所述组合物还能制备成延长或维持释 放,例如通过将微粒材料包被或包埋于聚合物、蜡等。
[0208] 根据本发明使用的试剂还可以脂质体递送系统形式施用,如小单层囊泡、大单层 囊泡和多层囊泡。脂质体能形成自多种磷脂,如胆固醇、硬脂胺或磷脂酰胆碱。
[0209] 根据本发明使用的试剂还可用单克隆抗体作为单独载体递送,化合物分子与所述 载体偶联。所述化合物还能与作为可靶向药物载体的可溶性聚合物偶联。这类聚合物可包 括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰胺-苯酚、聚羟乙基天冬酰胺苯酚、或 聚环氧乙烷聚赖氨酸(经棕榈酰残基取代)。此外,所述化合物可偶联至一类用于实现药物 受控释放的生物可降解聚合物,例如聚乳酸、聚-ε_己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、 聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯及水凝胶的交联或两亲性嵌段共聚物。
[0210] 适合经皮施用的药物组合物可作为独立贴片呈现,贴片旨在维持与受体表皮的长 时间密切接触。例如,活性成分可通过离子导入法从贴片递送,大致如Pharmaceutical Research,3(6) ,318(1986)所述。
[0211] 适合局部施用的药物组合物可配制成软膏剂、乳膏剂、混悬剂、洗剂、粉末剂、溶液 剂、糊剂、凝胶剂、喷雾剂、气雾剂或油剂。
[0212] 对于眼或其它外部组织如口腔和皮肤的治疗,所述组合物优选作为局部软膏剂或 乳膏剂施用。配制成软膏剂时,活性成分可与石蜡或水混合性软膏基质一起使用。或者,该 活性成分可与水包油乳膏基质或油包水基质配制成乳膏。
[0213] 适合眼部局部施用的药物组合物包括滴眼液,其中活性成分溶解或混悬于合适的 载体中,特别是水溶剂中。
[0214] 适合口腔局部施用的药物组合物包括锭剂、糖果锭剂和漱口剂。
[0215] 适合直肠施用的药物组合物可以为栓剂或灌肠剂。
[0216] 适合经鼻施用的药物组合物(其中载体是固体)包括粒度范围为20-500微米的粗 粉,可以将粉末以鼻吸药的方式施用,即,从将靠近鼻子的粉末容器中经鼻迅速吸入。用于 作为鼻喷雾剂或滴鼻剂施用的合适组合物(其中载体是液体)包括活性成分的水或油溶液。
[0217] 适合经吸入施用的药物组合物包括细粒粉剂或薄雾,其可通过不同类型的定量压 力气雾剂、喷雾器或吸入器产生。
[0218]适合阴道施用的药物组合物可以为阴道栓剂、棉塞剂(tampons)、乳膏剂、凝胶剂、 糊剂、泡沫剂或喷雾剂组合物。
[0219] 适合胃肠外施用的药物组合物包括水性和非水性无菌注射溶液,其可含有抗氧化 剂、缓冲剂、抑菌剂和使制剂与预期受体的血液等渗的溶质;水性和非水性无菌混悬液,其 可包括混悬剂和增稠剂。所述组合物可存在于单剂量或多剂量容器中,例如密封的安瓿和 小瓶,并且可贮存在冷冻干燥(冻干)条件下,仅要求在临用前添加无菌液状载体例如注射 用水。临时注射溶液和混悬液可以从无菌粉末、颗粒和片剂配制。
[0220] 应理解除了上面具体提及的成分,所述组合可包括涉及考虑中的制剂类型的领域 中常规的其它试剂,例如那些适合口服施用的可包括增味剂。
[0221] 依照本发明,化合物A和B可以通过在含化合物A和B的单一药物组合物中同时施用 而联用。或者,所述组合可在各自包括化合物A和B之一的单独药物组合物中以顺序形式分 开施用,其中例如化合物A或化合物B首先施用且另一个第二施用。这种顺序施用可在时间 上接近(如同时)或时间上距离较远。此外,无所谓化合物是否以同一剂型施用,如一种化合 物可局部施用而另一化合物可口服施用。2种化合物都适宜口服施用。
[0222] 因此,在一个实施方式中,一个或多个剂量的化合物A与一个或多个剂量的化合物 B和一个或多个剂量的抗F1D-Ll抗体同时或分开施用。
[0223]在一个实施方式中,多剂量化合物A与多剂量化合物B和多剂量抗PD-Ll抗体同时 或分开施用。
[0224] 在一个实施方式中,多剂量化合物A与一个剂量化合物B和一个剂量的抗PD-Ll抗 体同时或分开施用。
[0225] 在上面所有实施方式中,化合物A可首先施用或化合物B可首先施用或抗PD-Ll抗 体可首先施用。
[0226] 所述组合可以组合药盒呈现。本文所用的术语"组合药盒"或"成套药盒"指一种或 多种药物组合物根据本发明用于施用化合物A、化合物B和抗H)-L1抗体。化合物A和化合物B 同时施用时,所述组合药盒能包含处于单一药物组合物或单独药物组合物如片剂中的化合 物A和化合物B,以及小瓶中的抗PD-Ll抗体。当化合物A和B不是同时施用时,所述组合药盒 会包含分开的药物组合物中的化合物A、化合物B,以及抗I 3D-Ll抗体,其中化合物A和化合物 B在单一包装中或化合物A和化合物B在分开包装的单独药物组合物中。
[0227] -方面,提供包括以下组分的成套药盒:
[0228] 化合物A,与药学上可接受佐剂、稀释剂或载体联合;化合物B,与药学上可接受佐 剂、稀释剂或载体联合;和抗F1D-Ll抗体。
[0229]在本发明的一个实施方式中,所述成套药盒包括以下组分:
[0230]化合物A,与药学上可接受佐剂、稀释剂或载体联合;
[0231 ]化合物B,与药学上可接受佐剂、稀释剂或载体联合;
[0232] 和抗H)-L1抗体,其中所述组分以适合顺序、分开和/或同时施用的形式提供。
[0233] 在一个实施方式中,所述成套药盒包括:
[0234] 含化合物A与药学上可接受佐剂、稀释剂或载体的第一容器;含化合物B与药学上 可接受佐剂、稀释剂或载体的第二容器;和含抗I 3D-Ll抗体的第三容器。
[0235] 所述组合药盒还能根据有说明,如剂量和施用说明。这种剂量和施用说明可以是 提供给医生的类型例如药品标签,或可以是由医生提供的类型,如给患者的说明。
[0236] 本文所用的术语"负荷剂量"应理解成指单一剂量或短历时方案的化合物A或化合 物B或抗PD-Ll抗体,剂量高于施用于对象的维持剂量以(例如)迅速增加药物的血浓度水 平。合适地,本文所用的短历时方案为:1-14天;适宜1-7天;适宜1-3天;适宜3天;适宜2天; 适宜1天。在一些实施方式中,"负荷剂量"能增加血药浓度到治疗有效水平。在一些实施方 式中,"负荷剂量"结合药物维持剂量能增加血药浓度到治疗有效水平。"负荷剂量"可每天 施用一次,或大于每天一次(如多至每天4次)。"负荷剂量"适宜每天施用一次。合适地,负荷 剂量为维持剂量的2-100倍;适宜2-10倍;适宜2-5倍;适宜2倍;适宜3倍;适宜4倍;适宜5倍。 合适地,负荷剂量施用1-7天;适宜1-5天;适宜1-3天;适宜1天;适宜2天;适宜3天,然后是维 持剂量操作。
[0237] 本文所用的术语"维持剂量"应理解成指连续施用(例如至少2次)的剂量,其用于 缓慢提升化合物血药浓度到治疗有效水平,或维持该治疗有效水平。维持剂量一般每天施 用一次且维持剂量的日剂量低于负荷剂量的总日剂量。
[0238]本发明组合适宜在"指定时段"内施用。
[0239] 本文所用的术语"指定时段"和其派生词指所述组合第一化合物与该组合的最后 一种化合物施用之间的时间间隔。例如,如果首先施用化合物A,第二施用化合物B且第三施 用抗ro-Li抗体,则化合物A与抗ro-Li抗体施用之间的时间间隔是指定时段。当本发明一种 组分每天施用大于一次时,指定时段在特定日首次施用各组分的基础上计算。计算指定时 段时,不考虑特定日中首次施用之后的所有本发明化合物施用。
[0240] 合适地,如果化合物A、化合物B和抗H)-L1抗体在"指定时段"内施用且不是同时施 用,其都在彼此约24小时内施用-在这种情况中,指定时段会是约24小时;其适宜在彼此约 12小时内施用-在这种情况中,指定时段会是约12小时;其适宜在彼此约11小时内施用-在 这种情况中,指定时段会是约11小时;其适宜在彼此约10小时内施用-在这种情况中,指定 时段会是约10小时;其适宜在彼此约9小时内施用-在这种情况中,指定时段会是约9小时; 其适宜在彼此约8小时内施用-在这种情况中,指定时段会是约8小时;其适宜在彼此约7小 时内施用-在这种情况中,指定时段会是约7小时;其适宜在彼此约6小时内施用-在这种情 况中,指定时段会是约6小时;其适宜在彼此约5小时内施用-在这种情况中,指定时段会是 约5小时;其适宜在彼此约4小时内施用-在这种情况中,指定时段会是约4小时;其适宜在彼 此约3小时内施用-在这种情况中,指定时段会是约3小时;其适宜在彼此约2小时内施用-在 这种情况中,指定时段会是约2小时;其适宜在彼此约1小时内施用-在这种情况中,指定时 段会是约1小时,且视作同时施用。
[0241] 合适地,在"指定时段"施用本发明组合时,所述化合物会共施用一段"持续时间"。
[0242] 本文所用的术语"持续时间"和其派生词涉及化合物A和化合物B时,指化合物A和 化合物B连续施用指定天数,可选在之后连续数天仅施用一种组分化合物。
[0243] 本文所用的术语"持续时间"和其派生词涉及抗ro-Ll抗体时,指抗ro-Ll抗体每2 周施用1次,连续施用指定周数。
[0244] 关于"指定时段"施用:
[0245]合适地,至少1天在指定时段内施用化合物A、化合物B和抗PD-Ll抗体一在这种情 况中,持续时间会是至少1天;合适地,在治疗进程中,至少连续3天在指定时段内施用化合 物A和化合物B,抗I3D-Ll抗体在此时间中施用1次-在这种情况中,持续时间会是至少3天;合 适地,在治疗进程中,至少连续5天在指定时段内施用化合物A和化合物B,抗H)-L1抗体在此 时间中施用1次-在这种情况中,持续时间会是至少5天;合适地,在治疗进程中,至少连续7 天在指定时段内施用化合物A和化合物B,抗I 3D-Ll抗体在此时间中施用1次-在这种情况中, 持续时间会是至少7天;合适地,在治疗进程中,至少连续14天在指定时段内施用化合物A和 化合物B,抗ro-Ll抗体在此时间中施用1次-在这种情况中,持续时间会是至少14天;合适 地,在治疗进程中,至少连续30天在指定时段内施用化合物A和化合物B,抗PD-Ll抗体在此 时间中施用2或3次-在这种情况中,持续时间会是至少30天。
[0246] 合适地,如果所述组分不在"指定时段"内施用,则其顺序施用。本文所用的术语 "顺序施用"和其派生词指化合物A、化合物B或抗PD-Ll抗体组合的第一组分连续施用2天或 更多天,接着该组合的第二组分连续施用2天或更多天,然后该组合的最后一种组分连续施 用2天或更多天。同样,本文考虑顺序施用化合物A、化合物B和抗PD-Ll抗体之间采用的药物 假期。如本文所用,药物假期是在顺序施用化合物A、化合物B和抗ro-Li抗体之后且在施用 本发明其它组分之前的一段时间。药物假期适宜是选自以下的一段时间:1天、2天、3天、4 天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天和14天。
[0247] 关于顺序施用:
[0248] 合适地,化合物B以在顺序中首先施用,接着是可选的药物假期,然后施用化合物 A,之后施用抗H)-L1抗体。合适地,化合物B连续施用1-30天,接着是可选的药物假期,然后 化合物A连续施用1-30天,接着是可选的药物假期,之后抗H)-L1抗体每2周施用1次,持续2-10周。合适地,化合物B连续施用1-21天,接着是可选的药物假期,然后化合物A连续施用1-21天,接着是可选的药物假期,之后抗H)-L1抗体每2周施用1次,持续2-10周。合适地,化合 物B连续施用1-14天,接着是可选的药物假期,然后化合物A连续施用1-14天,接着是可选的 药物假期,之后抗ro-Ll抗体每2周施用1次,持续2-10周。合适地,化合物B连续施用14天,接 着是可选的药物假期,然后化合物A连续施用7天,接着是可选的药物假期,之后抗ro-Li抗 体每2周施用1次,持续2-10周。合适地,化合物B连续施用7天,接着是可选的药物假期,然后 化合物A连续施用7天,接着是可选的药物假期,之后抗H)-L1抗体每2周施用1次,持续2-10 周。
[0249] 合适地,化合物A在顺序中首先施用,接着是可选的药物假期,然后施用化合物B, 之后施用抗PD-Ll抗体。合适地,化合物A连续施用1-30天,接着是可选的药物假期,然后化 合物B连续施用1-30天,接着是可选的药物假期,之后抗H)-L1抗体每2周施用1次,持续2-10 周。合适地,化合物A连续施用1-21天,接着是可选的药物假期,然后化合物B连续施用1-21 天,接着是可选的药物假期,之后抗H)-L1抗体每2周施用1次,持续2-10周。合适地,化合物A 连续施用1-14天,接着是可选的药物假期,然后化合物B连续施用1-14天,接着是可选的药 物假期,之后抗H)-L1抗体每2周施用1次,持续2-10周。合适地,化合物A连续施用14天,接着 是可选的药物假期,然后化合物B连续施用14天,接着是可选的药物假期,之后抗ro-Li抗体 每2周施用1次,持续2-10周。合适地,化合物A连续施用7天,接着是可选的药物假期,然后化 合物B连续施用7天,接着是可选的药物假期,之后抗H)-L1抗体每2周施用1次,持续2-10周。
[0250] 合适地,抗PD-Ll抗体在顺序中首先施用,接着是可选的药物假期,然后施用化合 物B,接着是可选的药物假期,之后施用化合物A。合适地,抗H)-L1抗体每2周施用1次,持续 2-10周,接着是可选的药物假期,然后化合物B连续施用1-30天,接着是可选的药物假期,之 后化合物A连续施用1-30天。合适地,抗I 3D-Ll抗体每2周施用1次,持续2-10周,接着是可选 的药物假期,然后化合物B连续施用1-21天,接着是可选的药物假期,之后化合物A连续施用 1- 21天。合适地,抗H)-L1抗体每2周施用1次,持续2-10周,接着是可选的药物假期,然后化 合物B连续施用1-14天,接着是可选的药物假期,之后化合物A连续施用1-14天。合适地,抗 PD-Ll抗体每2周施用1次,持续2-10周,接着是可选的药物假期,然后化合物B连续施用14 天,接着是可选的药物假期,之后化合物A连续施用14天。合适地,抗PD-Ll抗体每2周施用1 次,持续2-10周,接着是可选的药物假期,然后化合物B连续施用7天,接着是可选的药物假 期,之后化合物A连续施用7天。
[0251] 合适地,抗PD-Ll抗体在顺序中首先施用,接着是可选的药物假期,然后施用化合 物A,接着是可选的药物假期,之后施用化合物B。合适地,抗H)-L1抗体每2周施用1次,持续 2- 10周,接着是可选的药物假期,然后化合物A连续施用1-30天,接着是可选的药物假期,之 后化合物B连续施用1-30天。合适地,抗I 3D-Ll抗体每2周施用1次,持续2-10周,接着是可选 的药物假期,然后化合物A连续施用1-21天,接着是可选的药物假期,之后化合物B连续施用 1-21天。合适地,抗H)-L1抗体每2周施用1次,持续2-10周,接着是可选的药物假期,然后化 合物A连续施用1-14天,接着是可选的药物假期,之后化合物B连续施用1-14天。合适地,抗 PD-Ll抗体每2周施用1次,持续2-10周,接着是可选的药物假期,然后化合物A连续施用14 天,接着是可选的药物假期,之后化合物B连续施用14天。合适地,抗PD-Ll抗体每2周施用1 次,持续2-10周,接着是可选的药物假期,然后化合物A连续施用7天,接着是可选的药物假 期,之后化合物B连续施用7天。
[0252] 合适地,化合物A在顺序中首先施用,接着是可选的药物假期,然后施用抗H)-L1抗 体,之后施用化合物B。合适地,化合物A连续施用1-30天,接着是可选的药物假期,然后抗 PD-Ll抗体每2周施用1次,持续2-10周,接着是可选的药物假期,之后化合物B连续施用1-30 天。合适地,化合物A连续施用1-21天,接着是可选的药物假期,然后抗H)-L1抗体每2周施用 1次,持续2-10周,接着是可选的药物假期,之后化合物B连续施用1-21天。合适地,化合物A 连续施用1-14天,接着是可选的药物假期,然后抗H)-L1抗体每2周施用1次,持续2-10周,接 着是可选的药物假期,之后化合物B连续施用1-14天。合适地,化合物A连续施用14天,接着 是可选的药物假期,然后抗H)-L1抗体每2周施用1次,持续2-10周,接着是可选的药物假期, 之后化合物B连续施用14天。合适地,化合物A连续施用7天,接着是可选的药物假期,然后抗 PD-Ll抗体每2周施用1次,持续2-10周,接着是可选的药物假期,之后化合物B连续施用7天。
[0253] 合适地,化合物B在顺序中首先施用,接着是可选的药物假期,然后施用抗H)-L1抗 体,之后施用化合物A。合适地,化合物B连续施用1-30天,接着是可选的药物假期,然后抗 PD-Ll抗体每2周施用1次,持续2-10周,接着是可选的药物假期,之后化合物A连续施用1-30 天。合适地,化合物B连续施用1-21天,接着是可选的药物假期,然后抗H)-L1抗体每2周施用 1次,持续2-10周,接着是可选的药物假期,之后化合物A连续施用1-21天。合适地,化合物B 连续施用1-14天,接着是可选的药物假期,然后抗H)-L1抗体每2周施用1次,持续2-10周,接 着是可选的药物假期,之后化合物A连续施用1-14天。合适地,化合物B连续施用14天,接着 是可选的药物假期,然后抗H)-L1抗体每2周施用1次,持续2-10周,接着是可选的药物假期, 之后化合物A连续施用14天。合适地,化合物B连续施用7天,接着是可选的药物假期,然后抗 PD-Ll抗体每2周施用1次,持续2-10周,接着是可选的药物假期,之后化合物A连续施用7天。
[0254] 应理解"指定时段"施用和"顺序"施用之后可以是重复给药或替代性给药操作,重 复给药或替代性给药操作之前可以是药物假期。
[0255] 合适地,作为本发明所述组合一部分施用的化合物A含量(基于未成盐/未溶剂化 的量)选自约〇. 125mg-约IOmg;所述量适宜选自约0.25mg-约9mg;所述量适宜选自约 0.25mg-约8mg;所述量适宜选自约0.5mg-约8mg;所述量适宜选自约0.5mg-约7mg;所述量适 宜选自约Img-约7mg;所述量适宜为约5mg。因此,作为本发明所述组合一部分施用的化合物 A含量选自约0.125mg-约IOmg。例如,作为本发明所述组合一部分施用的化合物A含量可以 是0·125mg、0·25mg、0·5mg、0·75mg、lmg、1·5mg、2mg、2·5mg、3mg、3·5mg、4mg、4·5mg、5mg、 5·5mg、6mg、6·5mg、7mg、7·5mg、8mg、8·5mg、9mg、9·5mg、IOmg 〇
[0256] 选定量的化合物A适宜一天施用1-4次。选定量的化合物A适宜一天施用2次。选定 量的化合物A适宜一天施用1次。合适地,化合物A施用以负荷剂量开始。合适地,负荷剂量是 维持剂量的2-100倍;适宜2-10倍;适宜2-5倍;适宜2倍;适宜3倍;适宜4倍;适宜5倍。合适 地,负荷剂量施用1-7天;适宜1-5天;适宜1-3天;适宜1天;适宜2天;适宜3天,然后是维持剂 量操作。
[0257] 合适地,作为本发明所述组合一部分施用的化合物B含量(基于未成盐/未溶剂化 的量)选自约IOmg-约600mg。所述量适宜选自约30mg-约300mg;所述量适宜选自约30mg-约 280mg;所述量适宜选自约40mg-约260mg;所述量适宜选自约60mg-约240mg;所述量适宜选 自约80mg-约220mg;所述量适宜选自约90mg-约210mg;所述量适宜选自约IOOmg-约200mg; 所述量适宜选自约IlOmg-约190mg;所述量适宜选自约120mg-约180mg;所述量适宜选自约 130mg-约170mg;所述量适宜选自
当前第4页1 2 3 4 5 6 
网友询问留言 已有0条留言
  • 还没有人留言评论。精彩留言会获得点赞!
1