一种二咖啡酰亚精胺环化衍生物及其用图
【技术领域】
[0001] 本发明属于天然药物领域，更具体的涉及一种二咖啡酰亚精胺环化衍生物及其预 防和治疗神经退行性疾病的用途。
【背景技术】
[0002] 神经退行性疾病是一类慢性、进行性神经疾病，以特定区域的迟发性神经细胞退 行性病变、细胞丢失为共同特征，是由于神经元或其髓鞘的丧失导致的，并随着时间的推移 而恶化，导致功能障碍，神经退行性疾病按照其表型一般分为两类:一类是影响运动的，如 小脑性共济失调，帕金森病等，一类是影响记忆及其相关的痴呆症，目前神经退行性疾病的 治疗药物仍然较少。
[0003] 老年痴呆是神经退行性疾病中的一种，为多病机异质性疾病，以进行性认知功能 障碍和记忆损害为特征的中枢神经系统退行性疾病综合征，其表现为智力(包括记忆力、学 习能力、方向辨认能力、语言能力、理解能力以及判断力）上的减退。该病在多种因素(包括 生物和社会心理因素)作用下发病，可能的发病因素和假说多达30余种，如家族史、头部外 伤、甲状腺病、病毒感染等。老年痴呆一般常见的有阿尔茨海默病(Alzheimer's disease， AD)、血管性痴呆病（Vascular dementia，VA)、路易体痴呆病（Dementia with Lewy bodies，DLB)以及额颞痴呆(Frontotemporal dementia，FTD)等。在所有的痴呆患者中，阿 尔茨海默病患者占50~70%，是老年痴呆中最常见的类型。
[0004] 对于老年痴呆的治疗目前主要分为：（1)控制伴发精神病理状态的对症治疗，用药 主要包括抗焦虑药，如阿普唑仑、奥沙西泮、三唑仑等，抗抑郁药，如百优解、帕罗西汀、舍 曲林等，抗精神病药，如利培酮、奥氮平等；（2)益智或改善认知功能，用药主要以乙酰胆碱 酯酶抑制剂、N-甲基-D-天门冬氨酸受体拮抗剂(NMDA)、雌激素类药物和促进脑代谢药物为 主。以上这些药物能在一定程度上改善患者的痴呆症状，但不能从根本上阻止病情的恶化、 逆转病情，因此寻找抗老年痴呆症药物的研制已经引起全世界的重视，并已建立许多相关 的生物活性筛选和评价体系。在现有众多整体动物模型中，果蝇是人们最为熟知的模式生 物之一，果蝇有着其它模式动物不能比拟的优势，如:个体空间占位极小（一般一个试剂瓶 中可以培养上千只果蝇）、饲养成本低、易培养、繁殖速度快且繁殖能力强(筛选通量高）、样 品消耗量少(5_50mg)、寿命周期短（约50天，活性测试周期短）、与年龄相关的神经元退化明 显，是老年痴呆症等神经退行性疾病研究和药物筛选的理想模型。
[0005] 二咖啡酰亚精胺衍生物是一类稀少的植物成分，目前研究较少。二咖啡酰亚精胺 环状衍生物以前未见任何报道。本发明即为从枸杞子中发现并分离了一类二咖啡酰亚精胺 环化衍生物，经果蝇模型证明了其具有预防及治疗神经退行性疾病，尤其是老年痴呆的活 性。
【发明内容】
[0006] 本发明的一个目的是提供一类二咖啡酰亚精胺环化衍生物或其药学上可接受的 盐，其结构式如下：
[0007]
[0008] 其中：
[0009] Ri、R2和R3为羟基、甲氧基或任选取代的糖基，R4和Rs同为_CH =或-CH2-，R6和R7同 为-CH =或-CH2-。所述任选取代为任选被下述糖基中的一个或多个取代:葡萄糖基、葡萄糖 醛酸基、甘露糖基、半乳糖基、阿洛糖基、果糖基、山梨糖基、呋喃糖基、鼠李糖基、鸡纳糖基、 阿拉伯糖基、来苏糖基、木糖基、核糖基等各种单糖基，以及由上述单糖所形成的各种二糖 基及多糖基。
[0010] 在本发明进一步地实施方案中，所述式（I)化合物优选为具有以下结构式的化合 物：
[0011]
[0012] 在本发明中，式（I)的二咖啡酰亚精胺环化衍生物的药学上可接受的盐，为式（I) 的二咖啡酰亚精胺环化衍生物与盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸等无机酸或三氟乙酸、乙酸、丙 酸、丙二酸、丁酸、乳酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、马来酸，苯甲酸、琥珀酸、苦味 酸、酒石酸、柠檬酸、富马酸等有机酸形成的盐。
[0013] 本发明的另一个目的是提供二咖啡酰亚精胺环化衍生物及其药学上可接受的盐 在预防或治疗神经退行性疾病药物中的应用，所述神经退行性疾病包括但不限于老年痴 呆、帕金森氏症、多发性硬化症和亨廷顿氏病中一种或几种;优选的为老年痴呆，更优选的 所述老年痴呆为阿尔茨海默病、血管性痴呆病、路易体痴呆病以及额颞痴呆。
[0014] 上述二咖啡酰亚精胺环化衍生物是从宁夏枸杞(Lycium barbarum)的果实枸杞 子中分离得到。枸杞子采自中国宁夏回族自治区中宁县。样品保存于暨南大学药学院中药 及天然药物研究所(编号：LYBA-2013-NX-ZN，地点：中国广州市黄埔大道西601号暨南大学 药学院，510632)。
[0015] 上述二咖啡酰亚精胺环化衍生物及其药学上可接受的盐的制备方法具体包括以 下步骤：
[0016] (1)枸杞子用体积比为60:40的乙醇-水加热回流提取3次，每次2小时，过滤后，滤 液经减压浓缩得浓缩液；
[0017] (2)浓缩液经大孔树脂柱层析，依次用体积比为0:100、30:70、50 :50、70:30和95:5 的乙醇-水洗脱，得到5个馏分FI、F2、F3、F4、F5;
[0018] (3)将体积比为30:70的乙醇-水洗脱得到的馏分F2进行常压硅胶柱层析，依次用 体积比为 95:5:0、90:10:1、85:15:1.5、80:20:2、70:30:3、60:40:4、50:50:5、40:60:6和0: 100:0的氯仿-甲醇-水洗脱，得到卩2.1、？2.2、？2.3、？2.4、？2.5、？2.6、？2.7、？2.8、？2.9和 F2.10共10个子馏分；
[0019] (4)将体积比40:60:6氯仿-甲醇-水洗脱得到的子馏分F2.9,过中低压液相0DS柱 层析，依次用体积比为5 :95 :0 · 1、10 :90 :0 · 1、15: 85:0 · 1、20 :80 :0 · 1、25: 75: 0 · 1、30 : 70 : 0.1、40:60:0.1和100:0:0的甲醇-水-三氟乙酸洗脱，得到卩2.9.1小2.9.2、卩2.9.3、卩2.9.4、 F2 · 9 · 5、F2 · 9 · 6、F2 · 9 · 7、F2 · 9 · 8和F2 · 9 · 9共9个子馏分；
[0020] (5)将体积比为15:85:0.1的甲醇-水-三氟乙酸洗脱得到的子馏分F2.9.6,经过反 相制备级HPLC制备，使用流速为8mL/min的体积比为20:80:0.1的甲醇-水-三氟乙酸进行洗 脱，即得本发明所述的二咖啡酰亚精胺环化衍生物。
[0021] 本发明的再一个目的是提供一种预防或治疗神经退行性疾病的药物组合物，所述 药物组合物包括作为活性成分的式（I)化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的辅 料。
[0022] 优选的式(I)化合物为式(II)或式（III)化合物或其药学上可接受的盐，药学上可 接受的辅料包括但不限于稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、稳定剂、溶剂等。
[0023] 本发明所述稀释剂包括但不限于淀粉、微晶纤维素、蔗糖、糊精、乳糖、糖粉、葡萄 糖等；
[0024] 所述润滑剂包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸、氯化钠、油酸钠、月桂醇硫酸钠、泊洛 沙母等；
[0025] 所述粘合剂包括但不限于水、乙醇、淀粉浆、糖浆、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维 素钠、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮等；
[0026] 所述崩解剂包括但不限于淀粉泡腾混合物即碳酸氢钠和枸橼酸、酒石酸、低取代 轻丙基纤维素等；
[0027] 所述稳定剂包括但不限于多糖如金合欢胶、琼脂、藻酸、纤维素醚和羧甲基甲壳酯 等；
[0028] 所述溶剂包括但不限于水、平衡的盐溶液等。
[0029] 本发明的药物组合物可以口服给药或注射给药，相应的所述药物组合物的剂型包 括但不限于固体口服制剂、液体口服制剂、注射剂等；
[0030] 优选的所述固体口服制剂包括片剂、颗粒剂、胶囊剂、滴丸剂、散剂等，液体口服制 剂包括口服液、乳剂等;注射剂有:小水针剂、大输液、冻干粉针等；
[0031] 更优选的所述片剂包括分散片、肠溶片等。
[0032] 本发明的各制剂可以根据药物领域的常规工艺制备而成。
[0033] 本发明药物制剂中含有的活性成份(即本发明化合物）的量可以根据患者的病情、 医生诊断的情况特定的加以应用，活性化合物的剂量或