Kg，纯度为99.6%、收率为92.5%。
[0018]实施例3
一种五水合左旋奥硝唑磷酸二钠的生产方法，包括如下步骤:
(I)磷酸中间体的合成:在洁净干燥的2000L搪瓷反应釜中加入220kg左旋奥硝唑和880kg二氯甲烷，搅拌溶解均匀，保持温度为20°030°(:，开始滴加330kg三氯氧磷，滴加时间为6h，滴加完毕后，在20 0C-250C下反应4h，当料液中左旋奥硝唑含量< 0.3%时，反应结束，减压蒸馏溶剂，得到磷酸中间体；
(2 )左旋奥硝唑磷酸的合成:将步骤(I)中得到的磷酸中间体缓慢滴加到盛有1320kg纯水的3000L搪玻璃反应釜中，滴加时间为4h，滴加完毕后继续在20?25°C下搅拌2h，随后滴加质量分数为20%的碳酸氢钠溶液调节pH值至6.0，减压浓缩至水分蒸发完毕，再加入880kg乙酸乙酯，搅拌反应30分钟后过滤，除去滤渣，所得滤液中加入880kg沸程为60°090°(:的石油醚，降温至_5°C-(TC，搅拌至无固体析出后，过滤，得到左旋奥硝唑磷酸；
(3)五水合左旋奥硝唑磷酸二钠的合成:将步骤(2)中所得左旋奥硝唑磷酸加入到盛有I 10kg纯水的2000L搪玻璃反应釜中，搅拌溶解均匀后，再缓慢加入88kg碳酸钠，继续搅拌反应2h，当液相中左旋奥硝唑磷酸含量< 0.1%时，反应结束，此时，将料液降温至-10 °0_5°C，搅拌8-lOh，过滤，收集所得固体在400C-45°C下干燥24h，得到五水合左旋奥硝唑磷酸一.纳成品；
(4)检测分析:经分析，步骤(3)中所得产物含有五个结晶水402.2Kg，纯度为99.5%、收率为92.7%。
[0019]实施例4
一种五水合左旋奥硝唑磷酸二钠的生产方法，包括如下步骤:
(I)磷酸中间体的合成:在洁净干燥的2000L搪瓷反应釜中加入220kg左旋奥硝唑和800kg四氢呋喃，搅拌溶解均匀，保持温度为20°030°C，开始滴加660kg三溴氧磷，滴加时间为6h，滴加完毕后，在20 0C-250C下反应4h，当料液中左旋奥硝唑含量< 0.3%时，反应结束，减压蒸馏溶剂，得到磷酸中间体；
(2 )左旋奥硝唑磷酸的合成:将步骤(I)中得到的磷酸中间体缓慢滴加到盛有1200kg纯水的3000L搪玻璃反应釜中，滴加时间为4h，滴加完毕后继续在20?25°C下搅拌2h，随后滴加质量分数为20%的碳酸氢钠溶液调节pH值至6.0，减压浓缩至水分蒸发完毕，再加入800kg乙酸乙酯，搅拌反应30分钟后过滤，除去滤渣，所得滤液中加入800kg沸程为60°090°(:的石油醚，降温至_5°C-(TC，搅拌至无固体析出后，过滤，得到左旋奥硝唑磷酸；
(3)五水合左旋奥硝唑磷酸二钠的合成:将步骤(2)中所得左旋奥硝唑磷酸加入到盛有100kg质量分数为95%的乙醇溶液的2000L搪玻璃反应釜中，搅拌溶解均匀后，再缓慢加入132kg氢氧化钠，继续搅拌反应2h，当液相中左旋奥硝唑磷酸含量< 0.1%时，反应结束，此时，将料液降温至-10°0_5°C，搅拌8-10h，过滤，收集所得固体在40°C-45°C下干燥8h，得到五水合左旋奥硝唑磷酸二钠成品；
(4)检测分析:经分析，步骤(3)中所得产物含有五个结晶水400.1Kg，纯度为99.5%、收率为92.7%。
[0020]以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征和优点。本行业的技术人员应该了解，上述实施例不以任何形式限制本发明，凡采用等同替换或等效变换的方式所获得的技术方案，均落在本发明的保护范围内。
【主权项】
1.一种五水合左旋奥硝唑磷酸二钠的生产方法，其特征在于，包括如下步骤: (1)磷酸中间体的合成:在洁净干燥的搪瓷反应釜中加入左旋奥硝唑和有机溶剂一，搅拌溶解均匀，保持温度为-10°c-50°C，开始滴加磷酸酯化剂，滴加时间为3-6小时，滴加完毕后，在200C-25 0C下反应3?6小时，当料液中左旋奥硝唑含量< 0.3%时，反应结束，减压蒸馏溶剂，得到磷酸中间体； (2)左旋奥硝唑磷酸的合成:将步骤(I)中得到的磷酸中间体缓慢滴加到盛有纯水的搪玻璃反应釜中，滴加时间为4?6小时，滴加完毕后继续在20?25°C下搅拌2h，随后滴加质量分数为20%的碳酸氢钠溶液调节pH值至6.0，减压浓缩至水分蒸发完毕，再加入乙酸乙酯，搅拌反应30分钟后过滤，除去滤渣，所得滤液中加入沸程为60t>90°C的石油醚，降温至-5 °C-00C，搅拌至无固体析出后，过滤，得到左旋奥硝唑磷酸； (3)五水合左旋奥硝唑磷酸二钠的合成:将步骤(2)中所得左旋奥硝唑磷酸加入到盛有溶剂二的搪玻璃反应釜中，搅拌溶解均匀后，再缓慢加入碱性钠化合物，继续搅拌反应2h，当液相中左旋奥硝唑磷酸含量< 0.1%时，反应结束，此时，将料液降温至-10°0-5°C，搅拌S-1Oh，过滤，收集所得固体在40 0C-45 0C下干燥8-24h，得到五水合左旋奥硝唑磷酸二钠成品； (4)检测分析:经热重分析，步骤(3)中所得产物含有五个结晶水。2.根据权利要求1所述的一种五水合左旋奥硝唑磷酸二钠的生产方法，其特征在于，所述步骤(I)中有机溶剂一为乙酸乙酯、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、丙酮、二氯甲烷、二氯乙烷或氯仿中的一种。3.根据权利要求1所述的一种五水合左旋奥硝唑磷酸二钠的生产方法，其特征在于，所述步骤(I)中磷酸酯化剂为三氯氧磷或三溴氧磷。4.根据权利要求1所述的一种五水合左旋奥硝唑磷酸二钠的生产方法，其特征在于，所述步骤(I)中开始滴加磷酸酯化剂的温度为20t>3(TC。5.根据权利要求1所述的一种五水合左旋奥硝唑磷酸二钠的生产方法，其特征在于，所述步骤(I)中磷酸酯化剂、有机溶剂一、左旋奥硝唑的质量比为I?3:2?4:1。6.根据权利要求1所述的一种五水合左旋奥硝唑磷酸二钠的生产方法，其特征在于，所述步骤(2)中纯水、乙酸乙酯、石油醚与步骤(I)中左旋奥硝唑的质量比为5?6:3-4:3?4:1。7.根据权利要求1所述的一种五水合左旋奥硝唑磷酸二钠的生产方法，其特征在于，所述步骤(3)中溶剂二是纯水、甲醇或乙醇中的一种或几种以任意比例混合。8.根据权利要求1所述的一种五水合左旋奥硝唑磷酸二钠的生产方法，其特征在于，所述步骤(3 )中碱性钠化合物为碳酸钠、碳酸氢钠或氢氧化钠中的一种。9.根据权利要求1所述的一种五水合左旋奥硝唑磷酸二钠的生产方法，其特征在于，所述步骤(3)中溶剂二、碱性钠化合物与步骤(I)中左旋奥硝唑的质量比为4?5:0.3?0.6:1。
【专利摘要】本发明提供了一种五水合左旋奥硝唑磷酸二钠的制备方法，以左旋奥硝唑为原料，用有机溶剂溶解，与三氯氧磷或三溴氧磷反应，然后水解，即得左旋奥硝唑磷酸。以水、甲醇或乙醇为溶剂，将左旋奥硝唑磷酸与碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠反应、重结晶后，制备得五水左旋奥硝唑磷酸二钠。本发明提供的制备方法还具有工艺简单，收率高、纯度高的优点，适合工业化生产。
【IPC分类】C07F9/6506
【公开号】CN105646580
【申请号】
【发明人】刘玉梅, 谢志军
【申请人】中山福运生物科技有限公司
【公开日】2016年6月8日
【申请日】2016年3月4日