一种五水合左旋奥硝唑磷酸二钠的生产方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及医药化工领域，具体涉及一种五水合左旋奥硝唑磷酸二钠的生产方法。
【背景技术】
[0002]左旋奥硝唑磷酸二钠为左旋奥硝唑的前体药物，是在奥硝唑基础上进一步开发的药物，具有水中溶解性好，更好的适合开发水溶性的给药制剂如冻干粉针。在制剂过程中无需加入能够导致不良反应的助溶性辅料，且输液对血管的刺激性低的优点，在抗厌氧菌和原生微生物感染上具有突出疗效，耐药性好已经得到了广泛的应用。但是，目前关于左旋奥硝唑磷酸二钠的制备方法还鲜有专利报道。
【发明内容】
[0003]针对上述问题，本发明提供了一种五水合左旋奥硝唑磷酸二钠的生产方法，适合工业化生产。
[0004]为了实现本发明的技术目的，本发明采用如下技术方案。
[0005]—种五水合左旋奥硝唑磷酸二钠的生产方法，包括如下步骤:
(1)磷酸中间体的合成:在洁净干燥的搪瓷反应釜中加入左旋奥硝唑和有机溶剂一，搅拌溶解均匀，保持温度为-10°c-50°C，开始滴加磷酸酯化剂，滴加时间为3-6小时，滴加完毕后，在200C-25 0C下反应3?6小时，当料液中左旋奥硝唑含量< 0.3%时，反应结束，减压蒸馏溶剂，得到磷酸中间体；
(2)左旋奥硝唑磷酸的合成:将步骤(I)中得到的磷酸中间体缓慢滴加到盛有纯水的搪玻璃反应釜中，滴加时间为3?6小时，滴加完毕后继续在20?25°C下搅拌2h，随后滴加质量分数为20%的碳酸氢钠溶液调节pH值至6.0，减压浓缩至水分蒸发完毕，再加入乙酸乙酯，搅拌反应30分钟后过滤，除去滤渣，所得滤液中加入沸程为60°C~90°C的石油醚，降温至-5 °C-O0C，搅拌至无固体析出后，过滤，得到左旋奥硝唑磷酸；
(3)五水合左旋奥硝唑磷酸二钠的合成:将步骤(2)中所得左旋奥硝唑磷酸加入到盛有溶剂二的搪玻璃反应釜中，搅拌溶解均匀后，再缓慢加入碱性钠化合物，继续搅拌反应2h，当液相中左旋奥硝唑磷酸含量< 0.1%时，反应结束，此时，将料液降温至-10°C~-5°C，搅拌S-1Oh，过滤，收集所得固体在40 0C-45 0C下干燥8-24h，得到五水合左旋奥硝唑磷酸二钠成品；
(4)检测分析:经热重分析，步骤(3)中所得产物含有五个结晶水。
[0006]优选的，所述步骤(I)中有机溶剂一为乙酸乙酯、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、丙酮、二氯甲烷、二氯乙烷或氯仿中的一种。
[0007]优选的，所述步骤(I)中磷酸酯化剂为三氯氧磷或三溴氧磷。
[0008]更优选的，所述步骤(I)中开始滴加磷酸酯化剂的温度为20°030°(:。
[0009]优选的，所述步骤(I)中磷酸酯化剂、有机溶剂一、左旋奥硝唑的质量比为卜3:2?4:lo
[0010]优选的，所述步骤(2)中纯水、乙酸乙酯、石油醚与步骤(I)中左旋奥硝唑的质量比为5?6:3?4:3?4:1 ο
[0011]优选的，所述步骤(3)中溶剂二是纯水、甲醇或乙醇中的一种或几种以任意比例混入口 O
[0012]优选的，所述步骤(3)中碱性钠化合物为碳酸钠、碳酸氢钠或氢氧化钠中的一种。
[0013]优选的，所述步骤(3)中溶剂二、碱性钠化合物与步骤(I)中左旋奥硝唑的质量比为4?5:0.3?0.6:10
[0014]本发明的有益效果是:本发明提供了一种五水合左旋奥硝唑磷酸二钠的制备方法，以左旋奥硝唑为原料，用有机溶剂溶解，与三氯氧磷或三溴氧磷反应，然后水解，即得左旋奥硝唑磷酸。以水、甲醇或乙醇为溶剂，将左旋奥硝唑磷酸与碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠反应、重结晶后，制备得五水左旋奥硝唑磷酸二钠。本发明提供的制备方法还具有工艺简单，收率高、纯度高的优点，适合工业化生产。
【具体实施方式】
[0015]为了更好的理解本发明，下面结合具体实施例对发明作详细的说明。
[0016]实施例1
一种五水合左旋奥硝唑磷酸二钠的生产方法，包括如下步骤:
(I)磷酸中间体的合成:在洁净干燥的2000L搪瓷反应釜中加入220kg左旋奥硝唑和800kg乙酸乙酯，搅拌溶解均匀，保持温度为20°030°(:，开始滴加320kg三氯氧磷，滴加时间为5小时，滴加完毕后，在20°C~25°C下反应5小时，当料液中左旋奥硝唑含量< 0.3%时，反应结束，减压蒸馏溶剂，得到磷酸中间体；
(2 )左旋奥硝唑磷酸的合成:将步骤(I)中得到的磷酸中间体缓慢滴加到盛有1200kg纯水的3000L搪玻璃反应釜中，滴加时间为5小时，滴加完毕后继续在20?25°C下搅拌2h，随后滴加质量分数为20%的碳酸氢钠溶液调节pH值至6.0，减压浓缩至水分蒸发完毕，再加入800kg乙酸乙酯，搅拌反应30分钟后过滤，除去滤渣，所得滤液中加入800kg沸程为60°090°(:的石油醚，降温至_5°C-(TC，搅拌至无固体析出后，过滤，得到左旋奥硝唑磷酸；
(3)五水合左旋奥硝唑磷酸二钠的合成:将步骤(2)中所得左旋奥硝唑磷酸加入到盛有100kg质量分数为95%的乙醇溶液的2000L搪玻璃反应釜中，搅拌溶解均匀后，再缓慢加入10kg碳酸钠，继续搅拌反应2h，当液相中左旋奥硝唑磷酸含量< 0.1%时，反应结束，此时，将料液降温至-10 °0-5 °C，搅拌8-10h，过滤，收集所得固体在400C-45 V下干燥24h，得到五水合左旋奥硝唑磷酸二钠成品；
(4)检测分析:经分析，步骤(3)中所得产物含有五个结晶水的产品399Kg，纯度为99.5%、收率为 92.0%。
[0017]实施例2
一种五水合左旋奥硝唑磷酸二钠的生产方法，包括如下步骤:
(I)磷酸中间体的合成:在洁净干燥的2000L搪瓷反应釜中加入220kg左旋奥硝唑和400kg丙酮，搅拌溶解均匀，保持温度为20 0C-30 0C，开始滴加276kg三溴氧磷，滴加时间为3h，滴加完毕后，在200C-250C下反应4h，当料液中左旋奥硝唑含量< 0.3%时，反应结束，减压蒸馏溶剂，得到磷酸中间体；
(2 )左旋奥硝唑磷酸的合成:将步骤(I)中得到的磷酸中间体缓慢滴加到盛有11OOkg纯水的3000L搪玻璃反应釜中，滴加时间为4h，滴加完毕后继续在20?25°C下搅拌2h，随后滴加质量分数为20%的碳酸氢钠溶液调节pH值至6.0，减压浓缩至水分蒸发完毕，再加入660kg乙酸乙酯，搅拌反应30分钟后过滤，除去滤渣，所得滤液中加入660kg沸程为60°090°(:的石油醚，降温至_5°C-(TC，搅拌至无固体析出后，过滤，得到左旋奥硝唑磷酸；
(3)五水合左旋奥硝唑磷酸二钠的合成:将步骤(2)中所得左旋奥硝唑磷酸加入到盛有880kg质量分数为95%的甲醇溶液的2000L搪玻璃反应釜中，搅拌溶解均匀后，再缓慢加入66kg碳酸氢钠，继续搅拌反应2h，当液相中左旋奥硝唑磷酸含量< 0.1%时，反应结束，此时，将料液降温至-10°C —5°C，搅拌8-lOh，过滤，收集所得固体在400C-45°C下干燥20h，得到五水合左旋奥硝唑磷酸二钠成品；
(4)检测分析:经分析，步骤(3)中所得产物含有五个结晶水401.1