2
[0035]本实施例涉及头孢噻肟钠的合成，该合成方法包括以下步骤:
[0036]a、合成反应:向缩合反应罐中依次加入丙酮500L、水70L，开始搅拌并降温至5°C，加入7-ACA 70kg，AE活性酯98kg，搅拌反应15分钟后，再降温至5°C，在110分钟内边搅拌边缓慢滴加11 % (质量分数)氢氧化钠溶液，随着搅拌溶液至澄清，通过检测溶液PH值使溶液pH达到9.3，停止滴加，开始计时，在20 0C下继续搅拌反应60?90钟，待反应至60分钟开始取样通过高效液相色谱(HPLC)测定溶液中7 - ACA含量残留，待7 - ACA残留量<0.5%时停止搅拌反应，得到反应液；
[0037]b、脱色、过滤:向步骤a得到的反应液加入活性炭6.5kg，搅拌脱色30分钟，然后经板框过滤、无菌过滤后，得到的无菌过滤液进入无菌室结晶罐中，并用80% (体积含量)的丙酮溶液90L顶洗过滤器后，流入无菌结晶罐；
[0038]c、结晶:
[0039]Cl、向结晶罐再加入丙酮380L，焦亚硫酸钠1.22kg，然后加入头孢噻肟钠晶种，在温度20 ±5°C下，以35r/min的搅拌速度，搅拌养晶40分钟；
[0040]c2、控制温度20±5°C下，在90?120分钟内继续滴加丙酮2010L，滴加完毕后在温度20 ±5 °C下再养晶80分钟；
[0041]c3、将步骤c2得到的晶体溶液在离心机中进行离心过滤，放料后，用丙酮300L洗涤滤饼，洗涤两次，然后离心甩干180分钟，后将滤饼起包粉碎，放入在双锥真空干燥机中，于温度50?60°C、真空度0.09mpa下干燥，使水分小于4%，得到产品头孢噻西钠。
[0042]该合成方法的反应收率(质量收率)为156，获得的头孢噻肟钠成品，其含量为96.3%，水分含量为2.8%，7-ACA残留为0.08%。
[0043]实施例1.3
[0044]本实施例涉及头孢噻肟钠的合成，该合成方法包括以下步骤:
[0045]a、合成反应:向缩合反应罐中依次加入丙酮500L、水80L，开始搅拌并降温至15°C，加入7-ACA 70kg，AE活性酯100kg，搅拌反应8分钟后，再降温至15°C，在100分钟内边搅拌边缓慢滴加10% (质量分数)氢氧化钠溶液，随着搅拌溶解至澄清，通过检测溶液pH值使溶液pH达到9.1，停止滴加，开始计时，在18 °C下继续搅拌反应60?90钟，待反应至60分钟开始取样通过高效液相色谱(HPLC)测定溶液中7 - ACA含量残留，待7 - ACA残留量<0.5%时停止搅拌反应，得到反应液；
[0046]b、脱色、过滤:向步骤a得到的反应液加入活性炭7kg，搅拌脱色40分钟，然后经板框过滤、无菌过滤后，得到的无菌过滤液进入无菌室结晶罐中，并用80% (体积含量)的丙酮溶液90L顶洗过滤器后，流入无菌结晶罐；
[0047]c、结晶:
[0048]Cl、向结晶罐再加入丙酮400L，焦亚硫酸钠1.24kg，然后加入头孢噻肟钠晶种，在温度20 ± 5°C下，以25r/min的搅拌速度，搅拌养晶60分钟；
[0049]c2、控制温度20±5°C下，在90?120分钟内继续滴加丙酮2020L，滴加完毕后在温度20 ± 5 °C下再养晶100分钟；
[0050]c3、将步骤c2得到的晶体溶液在离心机中进行离心过滤，放料后，用丙酮300L洗涤滤饼，洗涤两次，然后离心甩干180分钟，后将滤饼起包粉碎，放入在双锥真空干燥机中，于温度50?60°C、真空度0.085mpa下干燥，使水分小于4%，得到产品头孢噻H亏钠。
[0051]该合成方法的反应收率(质量收率)为156.2，获得的头孢噻肟钠成品，其含量为96.4%，水分含量为3.0%，7-ACA残留为0.12%。
[0052]实施例二
[0053]本实施例涉及一组关于头孢噻肟钠合成方法的对照实验。
[0054]实施例2.1
[0055]本实施例与实施例1.1相同，反应收率(质量收率)为156.7，获得的头孢噻肟钠成品，其含量为96.5%,水分含量为3.2%, 7 -ACA残留为0.1 %，不仅满足生产要求(生产要求反应收率(质量收率)2 154，获得的头孢噻肟钠产品，其含量2 95.8%，水分含量< 4 %，7 -ACA残留<0.15%)，而且反应收率提尚了至少2个点，广品含量提尚了至少0.5%。
[0056]实施例2.2
[0057]本实施例采用传统头孢噻肟钠二步法制备工艺，反应收率(质量收率)为154.2%，获得的头孢噻肟钠产品，其含量为95.4%,水分含量为3.2%, 7 -ACA残留为0.14 %。
[0058]实施例2.3
[0059]本实施例与实施例1.1基本相同，不同之处在于结晶步骤丙酮不分两次加入，而是采用一次性加入，反应收率为155%，获得的头孢噻肟钠产品，其含量为95.8%,水分含量为3.2%，740厶残留为0.12%。
[0060]对比实施例2.1、2.2、2.3的实验结果，本发明所述的头孢噻肟钠合成方法能够提高头孢噻肟钠的收率、质量和纯度，简化处理工艺步骤，适用于大规模工业生产应用。
【主权项】
1.一种头孢噻肟钠的合成方法，其特征在于，该合成方法包括以下步骤: a、合成反应:以丙酮-水溶液为溶媒，在温度O?15°C下，加入反应原料7-ACA和AE活性酯，搅拌反应5?15分钟，然后降温至O?15°C，边搅拌边加入氢氧化钠溶液使pH达到8.9?9.9，控制加入时间为90?120分钟，待氢氧化钠溶液加完在15?20 °C下继续搅拌进行反应，得到反应液，控制反应液中7-ACA残留含量小于0.5%;所述氢氧化钠溶液中氢氧化钠的质量含量为10?12%; b、脱色、过滤:向步骤a得到的反应液加入活性炭，搅拌脱色15?60分钟，然后经板框过滤、无菌过滤后得到无菌过滤液； c、结晶: Cl、向无菌过滤液加入丙酮和焦亚硫酸钠，然后加入晶种，在温度20±5°C下，以25?50r/min的搅拌速度，搅拌养晶30?60分钟； c2、保持温度20±5°C下继续加入丙酮，控制加入时间为90?120分钟，丙酮加完后再养晶60?120分钟； c3、过滤晶体，对得到的滤饼洗涤、干燥，得到产品头孢噻肟钠。2.根据权利要求1所述的头孢噻肟钠的合成方法，其特征在于:步骤a所述7-ACA与AE活性酯的重量比为1: (1.35?1.5)，所述丙酮-水溶液与7-ACA的配比为(8?9)L: 1kg，所述丙酮-水溶液中丙酮与水的体积比为25: (3?4)。3.根据权利要求1所述的头孢噻肟钠的合成方法，其特征在于:所述步骤a中氢氧化钠溶液加完后继续搅拌反应时间为60?90分钟。4.根据权利要求1所述的头孢噻肟钠的合成方法，其特征在于:步骤b所述活性炭加入量为活性炭与7-ACA的重量比为(0.08?0.1):1。5.根据权利要求1所述的头孢噻肟钠的合成方法，其特征在于:步骤Cl所述丙酮和焦亚硫酸钠的加入量为丙酮、焦亚硫酸钠与7-ACA的配比为(5?6)L:(0.017?0.018)kg:lkg。6.根据权利要求1所述的头孢噻肟钠的合成方法，其特征在于:步骤c2所述丙酮加入量为丙酮与7-ACA的配比为(28?29)L: lkg。7.根据权利要求1所述的头孢噻肟钠的合成方法，其特征在于:步骤c3所述过滤晶体操作采用离心过滤。8.根据权利要求1所述的头孢噻肟钠的合成方法，其特征在于:步骤c3所述洗涤操作采用丙酮作为洗涤剂进行两次洗涤。9.根据权利要求1所述的头孢噻肟钠的合成方法，其特征在于:步骤c3所述干燥操作采用双锥干燥器，于温度50?60 °C、真空度0.085mpa?0.095mpa下，真空干燥。10.根据权利要求1所述的头孢噻肟钠的合成方法，其特征在于:所述产品头孢噻肟钠水分含量小于4 %。
【专利摘要】本发明涉及一种头孢噻肟钠的合成方法，该方法以丙酮‐水溶液为溶媒，以7‐ACA和AE活性酯搅拌反应5～15分钟后，边搅拌边加入氢氧化钠溶液进行反应，得到的反应液过滤后用丙酮结晶，制得产品头孢噻肟钠。该合成方法采用一步合成法，反应收率高，产品质量稳定，操作工艺简便，而且省去了胺类中间反应物和助溶剂的使用，生产安全性高。
【IPC分类】C07D501/04, C07D501/34, C07D501/12
【公开号】CN105646535
【申请号】
【发明人】刘振强, 金石, 马宝利, 张磊, 李宝云
【申请人】哈尔滨合佳制药有限公司
【公开日】2016年6月8日
【申请日】2016年1月24日