头孢噻肟钠的合成方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及化合物制备技术领域，尤其涉及一种头孢噻肟钠的合成方法。
【背景技术】
[0002]头孢噻I亏钠(cefotaxime sodium)属于第三代头孢菌素的衍生物，具有抗菌谱广，抗菌作用强，毒副作用小等优点，临床应用于各种敏感菌感染的治疗，其分子式为Ci6Hi6N5O7S2Na，分子量为477.44，化学名称为(6R，7R- 3-[(乙酰氧基)甲基]-7 - [ (2-氨基-4-噻唑基)-(甲氧亚氨基)乙酞胺基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸钠盐。传统的头孢噻肟钠制备工艺为两步合成法，即第一步在二氯甲烷单一溶媒中，由7-ACA(又名7-氨基头孢烷酸)和AE-活性酯(又名2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧亚氨基)乙酸硫代苯并噻唑酯)在胺类中间反应物的作用下进行反应，然后加入盐酸进行酸化，再降温析晶获取头孢噻肟;第二步再将头孢噻肟溶解，加入成盐剂进行成盐反应，用丙酮将结晶物析出。两步工艺法存在产品收率低、质量差，溶媒使用量大，污染严重，动力消耗大等问题。目前对采用一步合成法制备头孢噻肟钠的研究已有报道，如中国专利ZL200510118235.1公开了一种头孢噻肟钠的制备工艺，由7-ACA和AE-活性酯在胺类中间反应物的作用下进行反应，加入苯并噻唑助溶剂，再加入钠成盐剂进行反应析出结晶而制得，该方法采用一步工艺操作，提高了产品收率，降低了生产成本，但制备过程7-ACA和AE-活性酯的反应仍然需要在胺类中间反应物的作用下进行，还需要使用苯类有机溶剂或其它有机溶剂作为助溶剂，而胺类中间反应物和助溶剂的使用造成产物中溶剂残留影响产物纯度，而且还会影响生产环境，对工业生产带来安全隐患。
【发明内容】
[0003]为解决现有技术中存在的不足，本发明提供了一种优化的头孢噻肟钠的合成方法，该方法采用一步合成法，反应收率高，产品质量稳定，操作工艺简便，而且省去了胺类中间反应物和助溶剂的使用，生产安全性高。
[0004]为实现上述目的，本发明的头孢噻肟钠的合成方法，包括以下步骤:
[0005]a、合成反应:以丙酮-水溶液为溶媒，在温度O?15 °C下，加入反应原料7-ACA和AE活性酯，搅拌反应5?15分钟，然后降温至O?15°C，边搅拌边加入氢氧化钠溶液使pH达到8.9?9.9，控制加入时间为90?120分钟，待氢氧化钠溶液加完在15?20°C下继续搅拌进行反应，得到反应液，控制反应液中7 - ACA残留含量小于0.5 % ;所述氢氧化钠溶液中氢氧化钠的质量含量为10?12%;
[0006]b、脱色、过滤:向步骤a得到的反应液加入活性炭，搅拌脱色15?60分钟，然后经板框过滤、无菌过滤后得到无菌过滤液；
[0007]c、结晶:
[0008]Cl、向无菌过滤液加入丙酮和焦亚硫酸钠，然后加入晶种，在温度20 ± 5 °C下，以25?50r/min的搅拌速度，搅拌养晶30?60分钟；
[0009]c2、保持温度20±5°C下继续加入丙酮，控制加入时间为90?120分钟，丙酮加完后再养晶60?120分钟；
[0010]c3、过滤晶体，对得到的滤饼洗涤、干燥，得到产品头孢噻肟钠。
[0011]本发明的合成方法，利用反应原料7-ACA与AE活性酯在溶媒丙酮-水溶液中发生取代反应生成头孢噻肟酸，再与氢氧化钠溶液反应制备头孢噻肟钠，反应过程通过限定氢氧化钠溶液的加入时间点及加入速度，即在7-ACA与AE活性酯反应5?15分钟，生成部分头孢噻肟酸后，即加入氢氧化钠溶液，并且以缓慢加入的方式控制氢氧化钠溶液的加入时间为90?120分钟，使生产的头孢噻肟酸及时转化成头孢噻肟钠，这样一方面促进了头孢噻肟酸的转化合成率，另一方面避免因大量头孢噻肟酸与迅速加入的氢氧化钠溶液反应过于剧烈，带来副反应增多，造成产物纯度低、杂质多的问题，再一方面利用氢氧化钠溶剂促进头孢噻肟钠在溶媒中的溶解性，减少后续过滤操作对产物的损耗。经过反应过程的控制实现头孢噻肟钠的一步合成法，缩短反应时间的同时，可显著提高反应收率。在合成方法中，反应后得到的反应液再通过活性炭脱色去除杂质，进一步通过板框过滤、无菌过滤去除杂质，最后结晶得到产品头孢噻肟钠。结晶过程为以丙酮作为溶析剂，以焦亚硫酸钠作为产品的抗氧化剂，并且控制丙酮分两次加入，及第二次加入的速度，晶种的加入时间点及结晶温度、搅拌速度，控制晶体形态及大小，减少造成结晶包裹杂质的可能，提高产品纯度和稳定性。本发明头孢噻肟钠的合成方法，其合成反应、脱色、过滤及结晶各步骤操作是相互关联相互影响的，通过有机结合，使该合成方法反应收率高，产品纯度高，质量稳定、不易水解，且该合成工艺操作简便、安全性高。
[0012]作为对上述方法的限定，步骤a所述7-ACA与AE活性酯的重量比为1:(1.35?1.5)，所述丙酮-水溶液与7-ACA的配比为(8?9)L: lkg，所述丙酮-水溶液中丙酮与水的体积比为25:(3?4)0
[0013]作为对上述方法的限定，所述步骤a中氢氧化钠溶液加完后继续搅拌反应时间为60?90分钟ο
[0014]作为对上述方法的限定，步骤b所述活性炭加入量为活性炭与7-ACA的重量比为(0.08?0.1):1ο
[0015]作为对上述方法的限定，步骤Cl所述丙酮和焦亚硫酸钠的加入量为丙酮、焦亚硫酸钠与 7-ACA 的配比为(5 ?6)L:(0.017 ?0.018)kg:lkg。
[0016]作为对上述方法的限定，步骤c2所述丙酮加入量为丙酮与7-ACA的配比为(28?29)L:lkg0
[0017]作为对上述方法的限定，步骤c3所述过滤晶体操作采用离心过滤。
[0018]作为对上述方法的限定，步骤c3所述洗涤操作采用丙酮作为洗涤剂进行两次洗涤。
[0019]作为对上述方法的限定，步骤c3所述干燥操作采用双锥干燥器，于温度50?60°C、真空度0.085mpa?0.095mpa下，真空干燥。
[0020]限定各反应参数及反应条件，使产品收率达到最佳，产品质量达到最优。
[0021]作为对上述方法的限定，所述产品头孢噻肟钠水分含量小于4%
[0022]综上所述，采用本发明的合成方法，获得的头孢噻肟钠，纯度高、质量稳定、不易水解，可作为高质量抗菌药物原料。本发明的合成方法，采用一步合成法，反应收率高，操作工艺简便，生产能耗低，整个工艺过程仅使用有机溶剂丙酮，污染小，安全性高，适于大规模工业化生产应用。
【具体实施方式】
[0023]实施例一
[0024]本实施例涉及一组头孢噻肟钠的合成。
[0025]实施例1.1
[0026]本实施例涉及头孢噻肟钠的合成，该合成方法包括以下步骤:
[0027]a、合成反应:向缩合反应罐中依次加入丙酮500L、水60L，开始搅拌并降温至10°C，加入7-ACA 70kg，AE活性酯95kg，搅拌反应10分钟后，再降温至10°C，在120分钟内边搅拌边缓慢滴加12 % (质量分数)氢氧化钠溶液，随着搅拌溶液至澄清，通过检测溶液pH值使溶液pH达到9.5，停止滴加，开始计时，在15 °C下继续搅拌反应60?90钟，待反应至60分钟开始取样通过高效液相色谱(HPLC)测定溶液中7 - ACA含量残留，待7 - ACA残留量<0.5%时停止搅拌反应，得到反应液；
[0028]b、脱色、过滤:向步骤a得到的反应液加入活性炭6kg，搅拌脱色15分钟，然后经板框过滤、无菌过滤后，得到的无菌过滤液进入无菌室结晶罐中，并用80% (体积含量)的丙酮溶液90L顶洗过滤器后，流入无菌结晶罐；
[0029]c、结晶:
[0030]Cl、向结晶罐再加入丙酮360L，焦亚硫酸钠1.2kg，然后加入头孢噻肟钠晶种，在温度20 ± 5°C下，以30r/min的搅拌速度，搅拌养晶50分钟；
[0031 ] c2、控制温度20 ± 5 °C下，在90?120分钟内继续滴加丙酮2000L，滴加完毕后在温度20 ±5 °C下再养晶60分钟；
[0032]c3、将步骤c2得到的晶体溶液在离心机中进行离心过滤，放料后，用丙酮300L洗涤滤饼，洗涤两次，然后离心甩干180分钟，后将滤饼起包粉碎，放入在双锥真空干燥机中，于温度50?60°C、真空度0.095mpa下干燥，使水分小于4%，得到产品头孢噻H亏钠。
[0033]该合成方法的反应收率(质量收率)为156.7，获得的头孢噻肟钠成品，其含量为96.5%,水分含量为3.2%, 7 -ACA残留为0.I %。
[0034]实施例1.