651^第一缚酸剂叱1二异 丙基乙胺及l〇5mg第一反应物即4-吡啶硼酸混合，升温至100°C反应7h，HPLC检测 4-吡啶硼酸反应完全后;加入61mg第二反应物R2即环丙基甲胺、165mg第二缚酸剂叔丁醇钾 和3.3mg卡宾配体，升温至100°C反应4h，HPLC检测环丙基甲胺反应完全后；加入316mg第三 反应物R3即4-[(4_甲基-1-哌嗪基)羰基]-2甲胺基苯胺，100°C反应4h，HPLC检测4-[(4_甲 基-1-哌嗪基)羰基]-2甲胺基苯胺反应完全后，将反应产物降温至室温，加入乙酸乙酯稀释 反应产物，水洗后，干燥浓缩有机相，再采用体积比1:4的乙酸乙酯-乙醚混合液作为展开剂 对干燥浓缩后的有机相进行薄层色谱分离，旋干，即得如下式所示的7H-吡咯并[2,3-d]嘧 啶衍生物，产率73 %。
[0048]
[0049] 实施例4
[0050] 室温下，在配有磁力搅拌的25ml反应瓶中，加入18ml有机溶剂甲苯、312mg的7-碘-吡咯并[2,3-d]嘧啶、5mg二茂铁亚胺环钯化合物、30mg第一缚酸剂三乙胺及123mg第一反应 物即4-吡啶硼酸混合，升温至90°C反应+h，HPLC检测4-吡啶硼酸反应完全后;加入 71mg第二反应物R 2即环丙基甲胺、45mg第二缚酸剂叔丁醇钾和4.1mg卡宾配体，升温至100 。(:反应5h，HPLC检测环丙基甲胺反应完全后；加入351mg第三反应物R 3即3-甲基-4-[(4-甲 基-1-哌嗪基)羰基]苯胺，ll〇°C反应4h，HPLC检测3-甲基-4-[(4-甲基-1-哌嗪基)羰基]苯 胺反应完全后，将反应产物降温至室温，加入乙酸乙酯稀释反应产物，水洗后，干燥浓缩有 机相，再采用体积比1:4的乙酸乙酯-乙醚混合液作为展开剂对干燥浓缩后的有机相进行薄 层色谱分离，旋干，即得如下式所示的7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物，产率70%。
[0051]
[0052] 本领域技术人员可知，当本发明的技术参数在如下范围内变化时，可以预期得到 与上述实施例相同或相近的技术效果：
[0053] 一种7H-吡咯并[2,3_d]嘧啶衍生物的合成方法，所述合成方法为一锅法，包括： [0054]室温下，将有机溶剂、7-碘-吡咯并[2，3-d]嘧啶、钯催化剂、第一缚酸剂及第一反 应物混合，升温至80~100°C反应6~12h且检测反应完全后；加入第二 反应物R 2、第二缚酸剂和配体，在95~105 °C反应2~5h且检测R2反应完全后;加入第三反应 物R3，100~110°C反应4~6h且检测R 3反应完全后，将反应产物降温至室温，乙酸乙酯稀释反 应产物，水洗，干燥浓缩有机相并进行分离，即得所述之7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶衍生物。
[0055] 其中，所述R1为5员、6员杂芳环、苯环或脂肪环，R2为环脂肪胺、直链脂肪胺或芳胺， R3为取代苯酰胺杂环胺;所述7-碘-吡咯并[2,3-d]啼啶、钯催化剂、RlBWHh、第一缚酸剂、 R2、第二缚酸剂、R3及有机溶剂的摩尔比为1:1.0X10-5~1.0X10- 2:0.8~1:1.2~1.5:0.8 ~1:2~3:1~1.5:20~40;
[0056] 所述钯催化剂为环钯催化剂。
[0057] 所述有机溶剂为1，4_二氧六环、N，N_二甲基甲酰胺、甲苯中的至少一种。
[0058]所述第一缚酸剂为N，N_二异丙基乙胺、三乙胺、2,6_二甲基吡啶、叔丁醇钾、氢氧 化钾中的至少一种;所述第二缚酸剂为N，N-二异丙基乙胺、三乙胺、2,6_二甲基吡啶、叔丁 醇钾、氢氧化钾中的至少一种;两次加入的缚酸剂相同或不同。
[0059]所述配体为卡宾配体或三苯基膦。
[0060]所述分离方法为薄层色谱分离，且展开剂为体积比1:3~5的乙酸乙酯-乙醚混合 液。
[0061]具体地，所述R\R2及R3及对应产物及其参考收率如表1所示：
[0062]表lR1，!?2，!?3的种类，其对应产物7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物及参考收率
[0069]
…WI 1 I XU，j人 y )叶tyg | 土 -y^ yj |y ij 11 |j |-t，μ入，| ' ㈡匕 R、J-H~* IJIX At^ 叶、"Ui W 'J 彳匕 |_li|，。卜 |?Λ· 本发明专利范围及说明书内容所作的等效变化与修饰，皆应仍属本发明涵盖的范围内。
【主权项】
1. 一种7H-化咯并[2,3-d]喀晚衍生物的合成方法，其特征在于:所述合成方法为一锅 法，包括： 室溫下，将有机溶剂、7-舰-化咯并[2,3-d]喀晚、钮催化剂、第一缚酸剂及第一反应物 R1-B(0H)2混合，升溫至80~100°C反应6~1化且r1-B(0H)2反应完全后;加入第二反应物R2、 第二缚酸剂和配体，在95~105 °C反应2~化且R2反应完全后;加入第=反应物R3，100~110 °C反应4~化且R 3反应完全后，将反应产物降溫至室溫，对有机相进行分离，即得所述之7H-化咯并[2,3-d]喀晚衍生物； 其中，所述Ri为5员、6员杂芳环、苯环或脂肪环，R2为环脂肪胺、直链脂肪胺或芳胺，R3为 取代苯酷胺杂环胺;所述7-舰-化咯并[2,3-d]喀晚、钮催化剂、r1-B(OH)2、第一缚酸剂、R2、 第二缚酸剂、R3及有机溶剂的摩尔比为1:1.0X10-5~1.0 X 10-2:0.8~1:1.2~1.5:0.8~1: 2 ~3:1 ~1.5:20 ~40。2. 根据权利要求1所述的一种7H-化咯并[2,3-d]喀晚衍生物的合成方法，其特征在于： 所述钮催化剂为环钮催化剂。3. 根据权利要求1所述的一种7H-化咯并[2,3-d]喀晚衍生物的合成方法，其特征在于： 所述Ri、R2及R 3如下表所示：4. 根据权利要求1所述的一种7H-化咯并[2,3-d]喀晚衍生物的合成方法，其特征在于： 所述有机溶剂为1,4-二氧六环、N，N-二甲基甲酯胺、甲苯中的至少一种。5. 根据权利要求1所述的一种7H-化咯并[2,3-d]喀晚衍生物的合成方法，其特征在于： 所述第一缚酸剂为N，N-二异丙基乙胺、S乙胺、2,6-二甲基化晚、叔下醇钟、氨氧化钟中的 至少一种;所述第二缚酸剂为N，N-二异丙基乙胺、S乙胺、2,6-二甲基化晚、叔下醇钟、氨氧 化钟中的至少一种;两次加入的缚酸剂相同或不同。6. 根据权利要求1所述的一种7H-化咯并[2,3-d]喀晚衍生物的合成方法，其特征在于： 所述配体为卡宾配体或=苯基麟。7. 根据权利要求1所述的一种7H-化咯并[2,3-d]喀晚衍生物的合成方法，其特征在于： 所述分离方法为薄层色谱分离，且展开剂为体积比1:3~5的乙酸乙醋-乙酸混合液。8. -种7H-化咯并[2，3-d]喀晚衍生物，其特征在于:所述7H-化咯并[2，3-d]喀晚衍生 物的结构如下式所示：其中，所述Ri为5员、6员杂芳环、苯环或脂肪环，护为环脂肪胺、直链脂肪胺或芳胺，R3为 取代苯酷胺杂环胺。9. 根据权利要求8所述的一种7H-化咯并[2，3-d]喀晚衍生物，其特征在于:所述Ri、R2、 R3及相应7H-化咯并[2，3-d]喀晚衍生物的结构如下表所示：10.-种7H-化咯并[2,3-d]喀晚衍生物作为小分子激酶抑制剂的用途，其特征在于:所 述7H-化咯并[2,3-d]喀晚衍生物为根据权利要求1至7中任一项所述的合成方法得到的7H-化咯并[2，3-d ]喀晚衍生物，或为权利要求8或9所述的7H-化咯并[2，3-d ]喀晚衍生物。
【专利摘要】本发明公开了一种7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物、其合成方法及应用，首次实现了钯催化一锅法合成7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物的工艺路线，建立了一种新颖、温和、环保、兼容多种官能团的通量合成嘧啶衍生物的高效方法，大大简化了该类嘧啶衍生物的合成路线，降低了环境污染，减少能耗，产品易于提纯；得到的新型嘧啶衍生物对现有的小分子蛋白激酶抑制剂数据库起到了有力的补充。
【IPC分类】C07D487/04, A61P35/00, A61K31/519
【公开号】CN105646496
【申请号】
【发明人】崔秀灵, 刘成, 许瑞安
【申请人】华侨大学
【公开日】2016年6月8日
【申请日】2016年1月20日