一种7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物、其合成方法及应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于有机化学合成领域，具体涉及一种7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物、其 合成方法及应用，尤其是作为小分子激酶抑制剂的应用。
【背景技术】
[0002] 蛋白激酶抑制剂的研究是当前抗肿瘤药物研究的热点之一。其中小分子蛋白激酶 抑制剂在当前抗肿瘤药物研究领域中尤为活跃。各种各样的小分子蛋白激酶抑制剂被研究 者合成，并对其活性进行测试和筛选。据报道，7H-吡咯并[2，3-d]啼啶衍生物是一类小分子 蛋白激酶抑制剂。目前该类小分子蛋白激酶抑制剂的合成方法一直沿用的是传统的分步合 成法，由于此类化合物普遍存在反应位点多，分子结构较为复杂的特点，分步合成法存在反 应步骤复杂、反应总收率低、合成时间长、合成效率低、反应成本高的缺点。
【发明内容】
[0003] 本发明的目的在于克服现有技术的不足之处，提供了一种7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶 衍生物、其合成方法及应用，在7-碘-吡咯并[2,3-d]嘧啶的基础上，首次实现钯催化一锅法 合成多系列嘧啶衍生物，建立了一种新颖、温和、环保、兼容多种官能团的通量合成嘧啶衍 生物的高效方法。
[0004] 本发明解决其技术问题所采用的技术方案之一是：
[0005] -种7H-吡咯并[2,3_d]嘧啶衍生物的合成方法，所述合成方法为一锅法，包括：
[0006] 室温下，将有机溶剂、7-碘-吡咯并[2，3-d]嘧啶(如式I所示）、钯催化剂、第一缚酸 剂及第一反应物妒-8(0!〇2混合，升温至80~100°C反应6~12h且反应完全后；加 入第二反应物R 2、第二缚酸剂和配体，在95~105 °C反应2~5h且R2反应完全后;加入第三反 应物R3，100~110 °C反应4~6h且R3反应完全后，将反应产物降温至室温，对有机相进行分 离，即得所述之7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶衍生物，其结构如下式所示；
[0007]
[0008] 其中，所述R1为5员、6员杂芳环、苯环或脂肪环，R2为环脂肪胺、直链脂肪胺或芳胺， R3为取代苯酰胺杂环胺;所述7-碘-吡咯并[2,3-d]啼啶、钯催化剂、RlBWHh、第一缚酸剂、 R2、第二缚酸剂、R3及有机溶剂的摩尔比为1:1.0X10-5~1.0X10- 2:0.8~1:1.2~1.5:0.8 ~1:2~3:1~1.5:20~40;
[0009] -实施例中:所述钯催化剂为环钯催化剂。
[0010] -实施例中:所述R\R2及R3如下表所示：
[0011]
[0012]
[0013]
[0014] -实施例中：所述有机溶剂为1，4-二氧六环、N，N_二甲基甲酰胺、甲苯中的至少一 种。
[0015] -实施例中：所述第一缚酸剂为N，N_二异丙基乙胺、三乙胺、2,6_二甲基吡啶、叔 丁醇钾、氢氧化钾中的至少一种;所述第二缚酸剂为N，N-二异丙基乙胺、三乙胺、2,6_二甲 基吡啶、叔丁醇钾、氢氧化钾中的至少一种;两次加入的缚酸剂相同或不同。
[0016] 一实施例中：所述配体为卡宾配体或三苯基膦。
[0017]
卡宾配体
[0018] -实施例中：所述分离方法为薄层色谱分离，且展开剂为体积比1: 3~5的乙酸乙 酯-乙醚混合液。
[0019] 上述反应原理为由于杂原子的存在，使得母核上各反应位点活性不同。将碘化后 的母核，在合适的条件下，通过51^111^、!16〇1^、5〇11〇83811；[瓜偶联反应在2,6-二氯噪呤的07上 分别引入芳基、烯基和炔基;然后通过Heck反应、胺基化反应在C6上引入烯基和胺基；最后 在C2上引入胺基或醚基。具体原理如式Π 所示。
[0020]
式II
[0021 ] 其中，式I所示的7-碘-吡咯并[2，3-d]嘧啶可以由7H-吡咯并[2，3-d ]嘧啶碘化而 得，如式m所示;此为本领域现有技术，在此不加以详细描述。
[0022]
式HI
[0023]本发明解决其技术问题所采用的技术方案之二是：
[0024] 一种7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶衍生物，所述7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶衍生物的结构如 下式所示：
[0025]
[0026]兵甲，所还r艿b贝、?贝泶芳环、苯环或脂肪环，R2为环脂肪胺、直链脂肪胺或芳胺， R3为取代苯酰胺杂环胺。
[0027] -实施例中：所述R\R2、R3及相应7Η-吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物的结构如下表所 示：
[0034]
[0035] 本发明解决其技术问题所采用的技术方案之三是：
[0036] 一种7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶衍生物作为小分子激酶抑制剂的用途，所述7H-吡咯 并[2,3-d]嘧啶衍生物为根据技术方案之一的合成方法得到的7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生 物，或为技术方案之二的7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物。
[0037] 本技术方案与【背景技术】相比，它具有如下优点：
[0038]本发明通过采用钯催化剂，首次实现了一锅法合成7H-吡咯并[2,3_d]嘧啶衍生物 的工艺路线，建立了一种新颖、温和、环保、兼容多种官能团的通量合成嘧啶衍生物的高效 方法，大大简化了现有7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物的合成路线，降低了环境污染，减少能 耗;而且反应后处理步骤也大大简化，产品易于提纯;得到的新型嘧啶衍生物对现有的小分 子蛋白激酶抑制剂数据库起到了有力的补充；同时，对钯催化剂在医药研发中的应用和医 药研发中化合物库构建思路方面提供了相关的思路。
【具体实施方式】
[0039] 下面通过实施例具体说明本发明的内容：
[0040] 实施例1
[0041] 室温下，在配有磁力搅拌的25ml反应瓶中，加入17ml有机溶剂1，4_二氧六环、 312mg的7-碘-吡咯并[2,3-(1]嘧啶、4.81^二茂铁亚胺环钯化合物、8〇1^第一缚酸剂叱1二 异丙基乙胺及123mg第一反应物即4-吡啶硼酸混合，升温至80°C反应12h，HPLC检 测4-吡啶硼酸反应完全后；加入71mg第二反应物R 2即环丙基甲胺、40mg第二缚酸剂叔丁醇 钾和4mg卡宾配体，升温至100 °C反应4h，HPLC检测环丙基甲胺反应完全后；加入330mg第三 反应物R3即4-[(4_甲基-1-哌嗪基)羰基]苯胺，100°C反应6h，HPLC检测4-[(4_甲基-1-哌嗪 基)羰基]苯胺反应完全后，将反应产物降温至室温，加入乙酸乙酯稀释反应产物，水洗后， 干燥浓缩有机相，再采用体积比1:4的乙酸乙酯-乙醚混合液作为展开剂对干燥浓缩后的有 机相进行薄层色谱分离，旋干，即得如下式所示的7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶衍生物，产率 76%.
[004：
[0043」实施例2
[0044] 室温下，在配有磁力搅拌的25ml反应瓶中，加入16ml有机溶剂1，4_二氧六环、 281mg的7-碘-吡咯并[2,3-(1]嘧啶、41^二茂铁亚胺环钯化合物、1751^第一缚酸剂叱1二异 丙基乙胺及lllmg第一反应物即4-吡啶硼酸混合，升温至100°C反应8h，HPLC检测 4-吡啶硼酸反应完全后；加入64mg第二反应物R2即环丙基甲胺、35mg第二缚酸剂氢氧化钾 和3.3mg卡宾配体，升温至100°C反应3h，HPLC检测环丙基甲胺反应完全后；加入331mg第三 反应物R3即2-氨基-4-[ (4-甲基-1 -哌嗪基)羰基]吡啶，100 °C反应4h，HPLC检测2-氨基-4-[(4-甲基-1-哌嗪基)羰基]吡啶反应完全后，将反应产物降温至室温，加入乙酸乙酯稀释反 应产物，水洗后，干燥浓缩有机相，再采用体积比1:4的乙酸乙酯-乙醚混合液作为展开剂对 干燥浓缩后的有机相进行薄层色谱分离，旋干，即得如下式所示的7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶 衍生物，产率78 %。
[0045]
[0046] 实施例3
[0047]室温下，在配有磁力搅拌的25ml反应瓶中，加入15ml有机溶剂1，4_二氧六环、 265mg的7-碘-吡咯并[2,3-(1]嘧啶、41^二茂铁亚胺环钯化合物、1