2-氟苯基）-1-(吡啶-3-磺酰基）-1Η-吡咯-3-腈（10(^，0.306111〇1)溶解在 500ml THF中，然后缓慢滴加到氢化铝锂在500ml THF的溶液中。室温搅拌4-6h，点板监测反 应完全。冰浴条件下缓慢滴加冰水25ml，搅拌lh，产生大量固体，抽滤，滤饼用THF淋洗。将滤 液30-40°C旋蒸，除去THF，然后加入EA (100ml*3)萃取三次。合并有机层，减压旋干。固体加 入50ml乙醇室温搅拌1-2h，缓慢滴加50ml水，逐渐产生大量固体，室温搅拌30min，冰浴搅拌 1 _2h抽滤，滤饼用乙醇：水（1:1，15ml X 2)洗涤。收集滤饼，40-60 °C减压干燥得黄色固体 60.9g，收率 60.3%。
[0022] 实施例3 5-(2-氟苯基)-N-甲基-1-(3-吡啶基磺酰基)-1Η-吡咯-3-甲胺富马酸盐 (TAK438)的合成
[0023] 取5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-1Η-吡咯-3-甲胺(50g，0.151mol)加入甲醇 200ml溶解，缓慢加入200ml无水乙醇溶解的20g 36%甲醛水溶液。将混合物在室温搅拌1-2h。滴加硼氢化钠(2.8568,0.075111〇1)在501111二甲基乙酰胺中的溶液，滴毕将混合物在0-10 。(:搅拌l_2h。反应结束，滴加20ml 1N盐酸，室温搅拌2h。之后加入200ml水，饱和碳酸氢钠调 节PH7-9。加入乙酸乙酯（200ml*3)萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。将 混合物升温50°C，加入富马酸（21.03g，0.1812mol)相同温度下搅拌30min，将至室温，冰浴 0-10°C搅拌lh。过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，得到产物55.74g，收率80%。
[0024] 实施例4 5-(2-氟苯基)-N-甲基-1-(3-吡啶基磺酰基)-1Η-吡咯-3-甲胺富马酸盐 (TAK438)的合成
[0025] 5-(2-氟苯基）-1-(吡啶-3-磺酰基）-1Η-吡咯-3-甲胺（25g，0.075molWpA100 ml 甲醇溶解，加入l〇g多聚甲醛(质量分数为91~93%)。将反应液在搅拌回流1-2h。降至室温， 冰浴条件下缓慢滴加滴加氰基硼氢化钠（3.142g，0.050mol)在20ml二甲基乙酰胺中的溶 液。将混合物在0-10 °C搅拌l_2h。滴加15ml 1N盐酸，室温搅拌2h。之后加入100ml水，饱和碳 酸氢钠调节PH7-9。加入乙酸乙酯（100ml*3)萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。将混 合物升温50°C，加入富马酸（10.52g，0.09lmol)相同温度下搅拌30min，将至室温，冰浴0-10 °C搅拌lh。过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，得到产物25.64g，收率74%。
[0026] 实施例5 5-(2-氟苯基)-N-甲基-1-(3-吡啶基磺酰基)-1Η-吡咯-3-甲胺富马酸盐 (TAK438)的合成
[0027] 5-(2-氟苯基）-1-(吡啶-3-磺酰基）-1Η-吡咯-3-甲胺（25g，0.075mol)，甲酸 (5.18g，0.1125mol)，100ml甲醇，加入到三颈烧瓶中。将混合物在室温搅拌1-2h。滴加氰基 硼氢化钠(3.1428,0.050111〇1)在201111二甲基乙酰胺中的溶液。将混合物在0-10°(：搅拌1-211。 滴加15ml 1N盐酸，室温搅拌2h。之后加入100ml水，12.5%氨水调节PH7-9。加入乙酸乙酯萃 取（100ml*3)，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。将混合物升温50 °C，加入富马酸相同温度 下搅拌30min，将至室温，冰浴0-10°C搅拌lh。过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，得到产物23.14g， 收率66.78 %。
[0028]以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对 于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行 若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。
【主权项】
1. 一种用于制备TAK438的化合物，其特征在于，所述化合物为：5-(2-氣苯基）-1-(化 晚-3-横酷基)-lH-R比咯-3-甲胺，结构式如下：2. 权利要求1所述化合物的制备方法，其通过5-(2-氣苯基)-1-(化晚-3-横酷基)-lH-化咯-3-腊还原得到。3. 权利要求2所述的方法，所述还原的催化剂为Pd/C出或LiAlH4。4. 根据权利要求3所述的方法，Pd/C出反应中溶剂包括：甲醇、乙醇、异丙醇、下醇、四氨 巧喃、乙酸、二氧六环、1,2-二甲氧基乙烧、二异丙基酸、甲苯、苯、N，N-二甲基甲酯胺、N，N-二甲基乙酷胺、N-甲基-2-化咯烧酬、1，3-二甲基-2-咪挫烧酬、二甲基亚讽、二氯甲烧、氯 仿、1,2-二氯甲烧、乙酸乙醋或乙酸甲醋中的一种或多种；氨化侣裡还原反应所需溶剂包 括：四氨巧喃、乙酸、二氧六环、1,2-二甲氧基乙烧、二异丙基酸、甲苯、苯、二氯甲烧、氯仿、 或1,2-二氯甲烧中的一种或多种。5. -种5-(2-氣苯基)-N-甲基-1-(3-化晚基横酷基)-lH-化咯-3-甲胺富马酸盐的制备 方法，其通过权利要求1所述的化合物或权利要求2-4任一项所述方法制备得到的化合物 进一步反应得到亚胺或者酷胺，然后加入还原剂还原生成相应的仲胺，最后与富马酸成盐 得到。6. 根据权利要求5所述的方法，其反应具体如下：7. 根据权利要求5或6所述的方法，亚胺或者酷胺由所述化合物与甲醒、缩聚甲醒、甲 酸、甲酸甲醋、甲酸乙醋中的一种或多种反应得到。8. 根据权利要求5或6所述的方法，亚胺、酷胺还原所需要的还原剂为棚氨化钢、=乙酷 基棚氨化钢、氯基棚氨化钢或氨化侣裡。9. 根据权利要求8所述的方法，棚氨化钢、=乙酷基棚氨化钢或氯基棚氨化钢还原反应 时所用溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、下醇、四氨巧喃、乙酸、二氧六环、1，2-二甲氧基乙烧、二 异丙基酸、甲苯、苯、N，N-二甲基甲酯胺、N，N-二甲基乙酷胺、N-甲基-2-化咯烧酬、I，3-二甲 基-2-咪挫烧酬、二甲基亚讽、二氯甲烧、氯仿、1,2-二氯甲烧、乙酸乙醋或乙酸甲醋中的一 种或多种;氨化侣裡还原反应时所用溶剂为四氨巧喃、乙酸、二氧六环、1,2-二甲氧基乙烧、 二异丙基酸、甲苯、苯、二氯甲烧、氯仿、或1,2-二氯甲烧中的一种或多种。
【专利摘要】本发明涉及一种5-(2-氟苯基)-N-甲基-1-(3-吡啶基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲胺富马酸盐TAK438的合成方法。现有TAK438合成工艺路线将氰基还原成醛结构，然后与甲胺发生缩合还原反应生成仲胺结构，最后与富马酸成盐反应生成产物。而本发明将中间体氰基转变为伯胺结构，然后利用氮原子的烃基化反应，合成仲胺结构，最后成盐合成产物，方法具有多样性，一方面使合成操作更加安全可靠，另一方面降低了生产成本，并且能保证合成反应的多样性选择。
【IPC分类】C07C57/15, C07C51/41, C07D401/12
【公开号】CN105646453
【申请号】
【发明人】魏代宝, 张晓攀, 高东圣, 李新建, 张帆, 孙继国, 杨磊, 宋伟国
【申请人】寿光富康制药有限公司
【公开日】2016年6月8日
【申请日】2015年12月25日