5-(2-氟苯基)-n-甲基-1-(3-吡啶基磺酰基)-1h-吡咯-3-甲胺富马酸盐tak438的合成方法
【技术领域】
[0001]本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种ΤΑΚ438化合物的合成方法。
【背景技术】
[0002] onoprazan Fumarate(TAK_438)是日本武田公司研制的一种新型P-CAB(钾离子竞 争性酸抑制剂），已在日本开展了数个ΠI期临床试验。可逆抑制H +/K+ATPase，IC5Q为19nM (pH 6.5)，控制胃酸分泌。与现有质子栗抑制剂(PPIs)不同，Tak438在酸性和中性环境下， 都可高效地抑制H+，K+-ATPase。
[0003] TAk438的合成路线较为简单。现有技术中关于TAK438的合成路线主要有三种，如 附图1-3所示。
[0004] 合成路线1以邻氟苯乙酮为起始原料，与溴素发生酮的α氢溴代反应，然后与丙二 腈缩合生成[2-(2-氟苯基)-2-氧代乙基]丙二腈。之后与4Ν HC1/EA发生关环反应，Pd/C脱 氯反应，磺酰化反应，雷尼镍还原反应，还原胺化和成富马酸盐合成产物TAK438。
[0005] 合成路线2使用氰基乙酸乙酯替代丙二腈发生缩合反应生成[2-(2-氟苯基)-2-氧 代乙基]氰乙酸乙酯。经过环合反应，脱氯反应，二异丁基氢化铝还原，过钌酸四丙胺盐 (TPAP)/N-甲基-N-氧化吗啉(ΝΜ0)氧化，磺酰化反应，还原胺化和成富马酸盐合成产物。
[0006] 合成路线3不同于路线1与2,反应直接采用吡咯-3-甲酸乙酯为起始原料，经过NBS 溴代反应，磺酰化反应，继而与3-氟苯硼酸发生缩合反应，二异丁基氢化铝还原，过钌酸四 丙胺盐(TPAP)/N-甲基-N-氧化吗啉(ΝΜ0)氧化，还原胺化和成富马酸盐合成产物。
[0007] 合成路线1-3还原胺化之前均包含3-吡咯甲醛亚结构单元，路线1使用雷尼镍在氢 气氛围下还原氰基得醛，实验操作危险极易引起火灾，不适于工业化生产。路线2和3合成 醛，采用两步反应替代路线1的一步反应，使用的试剂价格昂贵而且实验操作复杂。鉴于此， 我们设计并成功验证了一套新的工艺路线。
【发明内容】
[0008] 本专利创造性地设计并实现对原有工艺路线改进。现有工艺路线将氰基还原成醛 结构，然后与甲胺发生缩合还原反应生成仲胺结构，最后与富马酸成盐反应生成产物。而本 工艺将中间体氰基转变为伯胺结构，然后利用氮原子的烃基化反应，合成仲胺结构，最后成 盐合成产物。使用雷尼镍/氢气还原氰基为醛，操作复杂，危险系数高，对设备要求严格，生 产成本高。而利用酯还原成醇，然后将醇氧化为醛的反应，步骤复杂，而且试剂价格昂贵，不 具有成本优势。本发明将氰基转变为伯胺，然后利用酰胺、亚胺还原合成仲胺，最后成盐。从 反应本身而言，将氰基转变为伯胺方法具有多样性，既可以使用Pd/C H2还原，也可以采用 各种金属氢化物还原如硼氢化钠、三乙酰基硼氢化钠、氰基硼氢化钠、氢化铝锂等。这样，一 方面使合成操作更加安全可靠，另一方面降低了生产成本，并且能保证合成反应的多样性 选择。
[0009] 本发明的合成路线如附图4所示。
[0010] 如附图4所示，由化合物2合成化合物6可以参照相关专利。本发明主要改进在由化 合物6合成产物1。以化合物6为起始原料，经过还原剂还原将6中的氰基转变为伯胺即化合 物7(5-(2-氟苯基）-1-(吡啶-3-磺酰基）-1Η-吡咯-3-甲胺）。然后化合物7与甲醛、缩聚甲 醛、甲酸、甲酸甲酯、甲酸乙酯等化合物的一种生成亚胺或者酰胺。然后加入还原剂还原生 成相应的仲胺。最后与富马酸成盐。
[0011] 氰基转化为伯胺可使用金属催化剂如钯/炭、氢氧化钯、铂、氧化铂。供氢体可以为 氢气、盐酸、甲酸胺等。反应溶剂包括:活泼极性质子溶剂为醇类如甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇 等。惰性溶剂包括醚型溶剂如四氢呋喃、乙醚、二氧六环、1，2_二甲氧基乙烷、二异丙基醚， 烃类溶剂如甲苯或苯，质子惰性极性有机溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、1，3_二甲基-2-咪唑烷酮或二甲基亚砜，卤代烃溶剂如二氯甲烷、氯仿、 或1，2_二氯甲烷，酯类溶剂如乙酸乙酯或乙酸甲酯。
[0012] 氰基转化为伯胺也可以使用金属氢化物为还原剂，专利保护还原剂为LiAlH4。反 应在无质子溶剂中进行，可使用的溶剂包括，惰性溶剂包括醚型溶剂如四氢呋喃、乙醚、二 氧六环、1，2_二甲氧基乙烷、二异丙基醚，烃类溶剂如甲苯或苯，卤代烃溶剂如二氯甲烷、氯 仿、或1，2-二氯甲烷或者混合溶剂。
[0013] 反应下一步为伯胺甲基化反应生成亚胺，还原得到仲胺，最后与富马酸成盐反应。 生成亚胺或酰胺的试剂包括反应溶剂包括甲醛、缩聚甲醛、甲酸、甲酸甲酯、甲酸乙酯等。还 原亚胺的还原剂为硼氢化钠、三乙酰基硼氢化钠、氰基硼氢化钠，上述三种试剂反应溶剂包 括惰性溶剂包括醚型溶剂如四氢呋喃、乙醚、二氧六环、1，2-二甲氧基乙烷、二异丙基醚，烃 类溶剂如甲苯或苯，质子惰性极性有机溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲 基-2-吡咯烷酮、1，3_二甲基-2-咪唑烷酮或二甲基亚砜，卤代烃溶剂如二氯甲烷、氯仿、或 1，2_二氯甲烷，酯类溶剂如乙酸乙酯或乙酸甲酯、水或其混合物。氢化铝锂还原反应试剂包 括醚型溶剂如四氢呋喃、乙醚、二氧六环、1，2_二甲氧基乙烷、二异丙基醚，烃类溶剂如甲苯 或苯，卤代烃溶剂如二氯甲烷、氯仿、或1，2-二氯甲烷或者混合溶剂。
【附图说明】
[0014] 附图1合成路线1
[0015] 附图2合成路线2
[0016] 附图3合成路线3
[0017] 附图4合成路线本发明的合成路线
【具体实施方式】
[0018] 实施例1 5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-1Η-吡咯-3-甲胺(7)的合成
[0019] 将5-(2-氟苯基）-1-(吡啶-3-磺酰基)-1Η-吡咯-3-腈（10(^，0.306111〇1)，无水乙醇 500ml，10 %钯碳5g加入到单口烧瓶中。在氢气气氛下（0.1 MPa)下，将混合物在室温剧烈搅 拌4 - 6小时。反应完全，用氮气吹扫，过滤，并用乙醇淋洗（3 0 m 1 X 2)洗涤。将滤液旋蒸至 50ml，取下旋蒸，搅拌缓慢滴加50ml水，逐渐产生大量固体，室温搅拌30min，然后冰浴搅拌 1 _2h。抽滤滤，滤饼用乙醇:水(1:1，15ml X 2)洗涤。收集滤饼，40-60 °C减压干燥得白色固体 71.38，收率70.59%。(：161114卩吣〇23，]\^:331.361^150-152。(：.1!1匪1?(〇15〇-(16)2.43(8,2!〇， 3.87(s，2H)，6.47(s，2H)，6.49(d，J=1.8Hz，lH),7.07-7.13(m，lH),7.49-7.56(m，lH)， 7·59-7·64(m，1H)，7·74(d，J=1·8Hz，1H)，7·86-7·90(m，lH)，8.56-8.57(m，lH),8.87-8.89 (m，1H)〇
[0020] 实施例2 5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-lH-吡咯-3-甲胺(7)的合成
[0021] 将5-(