2CH-，5H，m)，1. 50 (-CH2CH2-，8H， m)，1. 84 (_CH3, 3H，s)，2. 09 (-CH2-，2H，d)，2. 35 (-CH2CH2-，8H，t)，2. 57 (-NCH-，1H，t)， 3. 54 (-NCH-，1H，t)，8. 03 (-C0NH-，1H，s)。
[0033] 实施例2
[0034] N-环丙基甲基哌嗪（1，34. 00g，0. 24mol)，4-乙酰氨基环己酮（2, 37. 22g， 0. 24mol)，溶于238mL二氯甲烷中，然后加入钛酸四异丙酯（17. 00g)，8°C下反应12小时，然 后体系中加入甲醇（6. 8mL)，氰基硼氢化钠（30. 16g，0. 48mol)，反应1. 5小时，冰水浴下缓 慢加入水（200mL)，搅拌15min后过滤体系析出的固体，分出有机相，水相经二氯甲烷萃取 (20mL X 3)，浓缩、真空干燥得产物4 (54. 95g)，收率82. 0 %。
[0035] 实施例3
[0036] N-环丙基甲基哌嗪（1，34. 00g，0. 24mol)，4-乙酰氨基环己酮（2, 74. 44g， 0. 48mol)，溶于340mL四氢呋喃中，然后加入钛酸四异丙酯（34. 00g)，10°C下反应10小时， 然后体系中加入异丙醇（10. 2mL)，氰基硼氢化钠（45. 24g，0. 72mol)，反应1. 2小时，冰水浴 下缓慢加入水（200mL)，搅拌15min后过滤体系析出的固体，分出有机相，水相经二氯甲烷 萃取（20mL X 3)，浓缩、真空干燥得产物4 (56. 97g)，收率85. 0 %。
[0037] 实施例4
[0038] N-环丙基甲基哌嗪（1，34. 00g，0. 24mol)，4-乙酰氨基环己酮（2, 111. 66g， 0. 72mol)，溶于510mL四氢呋喃中，然后加入钛酸四异丙酯（136. 00g)，20°C下反应7小时， 然后体系中加入无水乙醇（13. 6mL)，氰基硼氢化钠（60. 32g，0. 96mol)，反应1. 0小时，冰水 浴下缓慢加入水（200mL)，搅拌15min后过滤体系析出的固体，分出有机相，水相经二氯甲 烷萃取（20mL X 3)，浓缩、真空干燥得产物4 (54. 29g)，收率81. 0 %。
[0039] 实施例5
[0040] N-环丙基甲基哌嗪（1，34. 00g，0. 24mol)，4-乙酰氨基环己酮（2,148. 89g， 0. 96mol)，溶于680mL乙腈中，然后加入钛酸四异丙酯（170. 00g)，30°C下反应5小时，然后 体系中加入无水乙醇（13. 6mL)，氰基硼氢化钠（60. 32g，0. 96mol)，反应1. 0小时，冰水浴下 缓慢加入水（200mL)，搅拌15min后过滤体系析出的固体，分出有机相，水相经二氯甲烷萃 取（20mL X 3)，浓缩、真空干燥得产物4 (52. 95g)，收率79. 0 %。
[0041] 实施例6
[0042] N-环丙基甲基哌嗪（1，34. 00g，0· 24mol)，4-乙酰氨基环己酮（2,186. llg， 1.20mol)，溶于1.36L甲苯中，然后加入钛酸四异丙酯（238. 00g)，40°C下反应4小时，然后 体系中加入无水乙醇（13. 6mL)，三乙酰氧基硼氢化钠（203. 46g，0. 96mol)，反应0. 5小时， 冰水浴下缓慢加入水（200mL)，搅拌15min后过滤体系析出的固体，分出有机相，水相经二 氯甲烷萃取（20mL X 3)，浓缩、真空干燥得产物4 (56. 56g)，收率84. 4 %。
[0043] 实施例7
[0044] N-环丙基甲基哌嗪（1，34. 00g，0. 24mol)，4-乙酰氨基环己酮（2, 37. 22g， 0. 24mol)，溶于1.70L甲苯中，然后加入钛酸四异丙酯（340. 00g)，50°C下反应3小时，然后 体系中加入无水乙醇（13. 6mL)，硼氢化钠（36. 35g，0. 96mol)，反应0. 5小时，冰水浴下缓 慢加入水（200mL)，搅拌15min后过滤体系析出的固体，分出有机相，水相经二氯甲烷萃取 (20mL X 3)，浓缩、真空干燥得产物4 (55. 22g)，收率82. 4 %。
[0045] 实施例8
[0046] N-环丙基甲基哌嗪（1，34. 00g，0. 24mol)，4-乙酰氨基环己酮（2, 37. 22g， 0. 24mol)，溶于钛酸四异丙酯（510. 00g)，30°C下反应5小时，然后体系中加入无水乙醇 (13. 6mL)，氰基硼氢化钠（60. 32g，0. 96mol)，反应0. 5小时，冰水浴下缓慢加入水（200mL)， 搅拌15min后过滤体系析出的固体，分出有机相，水相经二氯甲烷萃取（20mLX3)，浓缩、真 空干燥得产物4 (59. 25g)，收率88. 4%。
【主权项】
1. N-((IR, 4R)-4-(4-(环丙基甲基）赃嗦-I-基）环己基）乙酷胺的制备方法，其特征 在于，包括如下步骤： (1) 将结构式（2)所示的化合物和式（3)所示的化合物，在溶剂中，在催化剂铁酸四异 丙醋存在下反应； (2) 然后加入醇类溶剂和还原剂，室溫下反应（时间B)，然后从反应产物中收集所述的 N-((lR，4R)-4-(4-(环丙基甲基）赃嗦-1-基）环己基）乙酷胺；反应式如下：2. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（1)中，所述溶剂选自二氯甲烧、四氨 巧喃、乙腊或甲苯中的一种W上，或为酸四异丙醋为溶剂。3. 根据权利要求2所述的方法，其特征在于，铁酸四异丙醋的质量为结构式（2)所示的 化合物质量的0. 1~15倍。4. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（1)中，反应溫度为5~50°C，反应 时间A为3~15小时。5. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（2)中，所述醇类溶剂为甲醇、乙醇、 异丙醇中的一种W上。6. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（2)中，所述还原剂选自氯基棚氨化 钢、=乙酷氧基棚氨化钢或棚氨化钢。7. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，还原剂的用量为结构式（2)所示的化合物 的1~4当量。8. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（2)中，反应时间B为0. 5~2. 0小 时。
【专利摘要】本发明公开了一种N-((1R,4R)-4-(4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基)环己基)乙酰胺的制备方法，包括如下步骤：(1)将结构式(2)所示的化合物和式(3)所示的化合物，在溶剂中，在催化剂钛酸四异丙酯存在下反应；(2)然后加入醇类溶剂和还原剂，室温下反应(时间B)，然后从反应产物中收集所述的N-((1R,4R)-4-(4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基)环己基)乙酰胺；本发明为一种“一锅法”反应，产物为目标产物4，收率较高，反应可控。经过大量实验证明只有当钛酸四异丙酯/醇/还原剂同时存在进行“一锅法”反应时，才能高收率的获得产物4；本发明的优势在于：原料易得，条件温和，后处理简单，可高收率的得到目标产物，适合大规模工业化生产。
【IPC分类】C07D295/135
【公开号】CN105646398
【申请号】
【发明人】李建其, 黄道伟, 张子学, 马潇
【申请人】上海医药工业研究院
【公开日】2016年6月8日
【申请日】2014年12月5日