N-((1r,4r)-4-(4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基)环己基)乙酰胺的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及用于制备PLK1抑制剂Volasertib中间体的制备方法，具体涉及中间 体N-((lR，4R)-4-(4-(环丙基甲基）哌嗪-1-基）环己基）乙酰胺的制备方法。
【背景技术】
[0002] 世界卫生组织（WHO)将髓系肿瘤分为四类，即AML :以不成熟髓细胞在骨髓里聚 集，以及骨髓造血抑制为特征；CMPD :慢性骨髓性增生疾病，常伴未分化的髓细胞数量的增 加极度增生的骨髓象，以及外周血细胞的增加 ；MDS :骨髓异常增生综合症，骨髓无效造血 和外周血细胞减少；MDS/MPD :骨髓异常增生/骨髓增生性疾病。
[0003] Volasertib可抑制保罗样激酶（PLK) 1，是一种高度有效的PLK 1抑制剂，IC50为 0. 87nM，比作用于PLK 2和PLK 3选择性高6和65倍。其中PLK1是PLK家庭中最具特点 的酶，Volasertib因而可导致细胞周期被阻断，最终导致细胞凋亡。通过抑制PLK1活性， AML特征性的极高细胞分裂将被阻断，可能会导致肿瘤增长停止，甚至可能导致肿瘤细胞分 裂活性降低，最终，会让患者存活得更长久。Volasertib目前正处于抗肿瘤临床三期试验阶 段，Boehringer Ingelheim公司开发，2014年4月17日，勃林格殷格翰（BI)宣布美国FDA 与欧盟委员会授予Volasertib孤儿药资格，用于急性髓性白血病（AML)患者治疗。
[0004] 前期公布的II期临床数据表明Volasertib与同类药物相比具有较大优势： (1)治疗组患者的缓解率是对照组的两倍。与低剂量阿糖胞苷（LDAC)单药疗法相比， Volasertib+LDAC组合疗法，能够改善急性髓性白血病（AML)的客观缓解率（主要终点）和 无事件生存期（EFS，次要终点）；（2)与化药联用使生存期延长。使用这种药物的65岁以 上的白血病患者与化疗药物联用后生存期由对照组的5. 2个月延长到了 8个月；（3)与化 药联用客观应答率显著提高。联合用药组有31 %的患者达到客观应答，高于LDAC单独用药 组13 %的客观应答率，达到一级实验终点。
[0005] Volasertib的结构及合成路线如下：
[0006]
[0007] N-((lR，4R)-4-(4-(环丙基甲基）哌嗪-1-基）环己基）乙酰胺结构如上述合成 路线中中间体4所示。
[0008] 上述N-((lR，4R)-4-(4-(环丙基甲基）哌嗪-1-基）环己基）乙酰胺为制备 Volasertib的关键中间体，其合成方法报道较少：专利CN100537570C、CN101039676A中， 在三乙酰氧基硼氢化钠条件下，酮与胺直接进行还原胺化反应，即无催化剂存在下制备目 标产物，由于此反应为平衡反应，如果没有催化剂或不能将生成的水分移除，导致反应不彻 底，体系较杂，收率较低；CN102093360A中，使用分水器，将甲苯中的4-乙酰氨基环己酮、 N-环丙基甲基哌嗪和甲磺酸回流反应，然后加入还原剂还原得到目标产物中间体4,此方 法收率较低，因为反应体系中的水很难完全除去，而烯胺过渡态较不稳定，在酸水条件下易 分解为原料，从而导致反应不可控。
[0009] 以上方法主要存在反应平衡问题、收率较低、过程不可控，针对以上方法的不足， 开发出一种能使平衡正向移动、收率较高且反应过程可控的制备方法具有重要意义。
【发明内容】
[0010] 本发明的目的是提供一种N-((lR，4R)-4-(4-(环丙基甲基）哌嗪-1-基）环己 基）乙酰胺的制备方法，以满足相关领域发展的需要。
[0011] 所述的N-((lR，4R)-4-(4-(环丙基甲基）哌嗪-1-基）环己基）乙酰胺的制备方 法，包括如下步骤：
[0012] (1)将结构式⑵所示的化合物和式⑶所示的化合物，在溶剂中，在催化剂钛酸 四异丙酯存在下反应；
[0013] 其中，所述溶剂为本领域常用的有机溶剂，优选二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈或甲苯 中的一种以上，或选取钛酸四异丙酯为溶剂，即钛酸四异丙酯既为反应溶剂又起催化剂作 用；
[0014] 溶剂用量为能使反应正常进行即可，优选与结构式（2)所示的化合物的体积质量 比为5~50mL/g ;更优选结构式⑵所示的化合物体积质量比为10~20mL/g的范围；
[0015] 式⑵所示的化合物和式（3)所示的化合物的重量比为1:0. 5~1:5 ;
[0016] 钛酸四异丙酯催化剂的质量为本领域中常规的催化用量，优选为结构式（2)所示 的化合物质量的〇. 1~15倍，更优选为结构式（2)所示的化合物质量的1~5倍；
[0017] 上述反应温度为常规反应温度，优选5~50°C，更优选10~30°C条件下进行反 应；
[0018] 反应时间A优选为3~15小时，更优选为5~10小时；
[0019] (2)然后加入醇类溶剂和还原剂，室温下反应（时间B)，然后从反应产物中收集所 述的目标产物N-((lR，4R)-4-(4-(环丙基甲基）哌嗪-1-基）环己基）乙酰胺；
[0020] 所述醇类溶剂优选甲醇、乙醇、异丙醇中的一种以上；
[0021] 醇类溶剂的用量为结构式（2)所示的化合物的体积质量比为10%~40% mL/g ;
[0022] 所述还原剂选自氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、或硼氢化钠；
[0023] 还原剂的用量为结构式（2)所示的化合物的1~4当量；
[0024] 反应时间B优选为0. 5~2. 0小时，更优选为1. 0~1. 5小时；
[0025] 所述反应的进程可通过TLC或者HPLC进行监控，一般以式（2)所示的化合物反应 完全作为反应终点；
[0026] 反应式如下：
[0027]
[0028] 本发明所用原料和试剂均有市售；
[0029] 本发明所公开的方法为一种组合方法，即钛酸四异丙酯/醇/还原剂条件下，"一 锅法"反应，产物为目标产物4,收率较高，反应可控。经过大量实验证明只有当钛酸四异丙 酯/醇/还原剂同时存在进行"一锅法"反应时，才能高收率的获得产物4 ;本发明的优势在 于：原料易得，条件温和，后处理简单，可高收率的得到目标产物，适合大规模工业化生产。
【具体实施方式】
[0030] 通过下述实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实 施例范围之中。所述实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商 品说明书选择。
[0031] 实施例1
[0032] N-环丙基甲基哌嗪（1，34. 00g，0. 24mol)，4-乙酰氨基环己酮（2,18. 61g， 0. 12mol)，溶于170mL二氯甲烷中，然后加入钛酸四异丙酯（3. 40g)，5°C下反应15小时， 然后体系中加入无水乙醇（3. 4mL)，氰基硼氢化钠（15. 08g，0. 24mol)，反应2. 0小时，冰 水浴下缓慢加入水（200mL)，搅拌15min后过滤体系析出的固体，分出有机相，水相经二氯 甲烷萃取（20mLX3)，浓缩、真空干燥得产物4(56. 28g)，收率84. 0%。产物4 :ESI-MS(m/ z) = 280. 25 [M+H]+; 匪R (DMS0-D6) δ :〇· 35 (-CH2CH