氨基甲基哌啶类衍生物及其制备方法和药物用图
【技术领域】
[0001] 本发明属于制药领域，涉及具有通式（I)的氨基甲基哌啶衍生物或其盐类及其制 备方法和所述化合物在制备治疗阿片受体介导的疾病的药物中的用途。
【背景技术】
[0002] 据资料显示，疼痛是多种疾病进程中所出现的常见症状。研究显示了阿片类镇痛 药物在疼痛治疗中有着不可替代的作用；阿片类镇痛药可作用于体内μ、s和K三种阿片 亚型受体，其中，强效型镇痛药，如吗啡、芬太尼等多为μ受体激动剂，但存在严重的呼吸 抑制和成瘾性副作用，使其临床应用受到很多限制。近年有研究发现，虽然s受体自身的 活化不能产生强效镇痛的生理效应，但它对μ受体介导的生理效应存在着调节作用，可减 少呼吸抑制和成瘾性等副作用的产生。因此，发展μ和s受体双重作用配基已成为本领 域寻找新型强效低毒镇痛药的一个重要研究方向。
[0003] 基于现有技术的现状，本申请的发明人拟提供新的氨基甲基哌啶衍生物或其盐类 及其在制备治疗阿片受体介导的疾病的药物中的用途。
【发明内容】
[0004] 本发明的目的是提供新的氨基甲基哌啶衍生物或其盐类及其制备方法。
[0005] 本发明提供了式I的氨基甲基哌啶衍生物，或其药学上可接受的盐：
[0006]
[0007] 其中，
[0008] &为!1 或 CH3
[0009] 私为H、C i 6烷基、环烷基、链烯基、芳基C i 6烷基、杂环基C i 6烷基或杂芳基C i 6烷 基；R3为H,卤素及C i 6烷氧基。
[0010] 本发明所涉及的化合物其药学上可接受的盐类，可以是与无机酸或有机酸形成的 盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐或硫酸氢盐、磷酸盐或磷酸氢盐、乙酸盐、苯甲酸 盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、葡糖酸盐、甲磺酸盐、苯磺 酸盐或对甲苯磺酸盐，优选盐酸盐。
[0011] 本发明中，除非另有说明，在本说明书中和权利要求书中使用的以下术语具有以 下的指定含义：
[0012] 各种含烃部分的碳原子数含量由前缀表示，标示出该部分中碳原子的最小数和最 大数，即前缀Cu表示整数"i"至整数"j"个碳原子的部分，包括端点。因此，例如，c16烷 基指1至6个碳原子的羰基，包括1个和6个碳原子。
[0013] "独立"选择的取代基指其中所述取代基可以是不同的取代基。因此，指定数目的 碳原子（例如C 17)应独立地指烷基或环烷基部分中的碳原子数或指其中烷基作为其前缀 词根出现的较大取代基的烷基部分。
[0014] 术语"烷基"、表示具有1-8个碳原子或在此范围内任何数目的直链和支链的基 团，但是对单独基团例如"丙基"则只包括直链基团，支链异构体例如"异丙基"将明确表示。 烷基可以任意被一个、两个或三个选自下组的取代基所取代：卤素、芳基、杂芳基。代表性的 例子包括但不限于：二氟甲基、2-氟乙基、3-氟丙基、4-氟丁基、3-氰基丁基，-CH = CH-芳 基等。
[0015] 术语"卤素"是氟、氯、溴和碘；用多个卤素取代的取代基以提供稳定的化合物的方 式被取代。
[0016] 术语"链烯基"和"链炔基"指具有2-8个碳原子或在此范围内任何数目的直链和 支链的基团，其中链烯基链在所述链上具有至少一个双键和链炔基链在所述链上具有至少 一个三键。
[0017] 术语"环烷基"表示3-14个碳原子的饱和或部分饱和的、单环或多环烃环；这样的 环包括但不限于环丙基、环丁基、环己基等。环烷基可任选被选自下组的一个、两个或三个 取代基取代：卤素、芳基或杂芳基。或者，所述环烷基可稠合于苯环（苯并稠合的环烷基）5 或6元杂芳基环形成杂芳基环稠和的环烷基。
[0018] 术语"杂环基"指5-7元的其中1-2元为N的非芳族环或5-7元的其中0、1或2 元为氮和至多2元为氧或硫的非芳族环，其中任选地，所述环包含0-1个不饱和键，并且任 选地当所述环具有6或7个成员时，它包含至多2个不饱和键；杂环基的实例包括但不限于 吡咯啉基（包括2H-吡咯、2-吡咯啉基或3-吡咯啉基）、吡咯烷基、2-咪唑啉基、咪唑烷基、 2-吡唑啉基、吡唑烷基、哌啶基、吗啉基、硫吗啉基和哌嗪基。
[0019] 术语"芳基"指不饱和的6个碳原子的芳族单环或指不饱和的10-14个碳原子的 芳族多环；这样芳基环的实例包括但不限于苯基、萘基、或蒽基。
[0020] 术语"杂芳基"指其中所述环由碳原子组成并具有至少一个杂原子成员的5或6元 的芳族环。合适的杂原子包括氮、硫或氧。杂芳基的实例包括但不限于呋喃基、噻吩基、批 咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、 吡啶基、哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基；稠合的杂芳基包括吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、苯并 呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻 二唑基、苯并三唑基、喹嗪基、喹啉基、异喹啉基或喹唑啉基。
[0021] 术语"芳基烷基"指用芳基取代的烷基（例如苄基、苯乙基）。类似地，术语"芳烷 氧基"指用芳基取代的烷氧基（例如苄氧基）。
[0022] 本发明中，式I化合物可通过如下述的通用合成路线制备：
[0023] 通用合成路线I
[0024]
[0025] Reagent and conditions: (a) (Boc) 20, NaOH，THF，H20 ; (b)
[0026] N-methyl-N-methylenemethanaminium, MeCNrt ； (c) 3-Bromoanisole, Mg, THF,
[0027] reflux ; (d) Ethyl ethtate，HC1，rt (e) DMF K2C0380°C (f) BBr3, DCM，-40°C。
[0028] 其中，包括：
[0029] 步骤（1):
[0030]
[0031] 制备N-Boc-4-哌啶酮2
[0032] 于反应瓶中加入4-哌啶酮盐酸盐，溶于水和THF中，加入氢氧化钠，室温搅拌过 夜，反应完全后，加入乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩干后得白色粘稠固体（产率 91% )；
[0033] 步骤（2):
[0034]
[0035] 制备2-((甲基（苯甲基）氨基）甲基）-N-Boc-4-哌啶酮3
[0036] 在装有磁力搅拌子的单口烧瓶中加入l-Boc-4-哌啶酮和乙腈，冰浴下搅拌至反 应体系温度低于〇°C，向体系中加入N，N-二甲基氯烯亚胺，低温搅拌过夜，反应结束后直接 将反应中的溶剂旋干得到油状物，通过乙酸乙酯一水体系萃取油状物，乙酸乙酯层用水洗3 次，饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥，旋干得棕黄色油状物；
[0037] 步骤（3):
[0038]
[0039] 于干燥的带回流冷凝管以及恒压滴液漏斗的三口瓶中，加入镁屑，单质碘，氩气 置换后用注射器加入干燥THF，向恒压滴液漏斗中加入干燥THF和间溴苯甲醚，向反应中滴 加几滴间溴苯甲醚THF溶液后，加热至回流，待反应液褪色后，继续滴加溴苯甲醚THF溶液， 滴加完全后，继续反应1小时后，镁屑溶解完全，反应液呈灰黑色；将反应液冷却至40°C, 慢滴加化合物3溶于无水THF的溶液，滴加完后继续反应3小时，反应结束，冰浴冷却条件 下，用饱和氯化铵水溶液淬灭反应，再加入水，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和食盐 水洗后用无水硫酸钠干燥，柱层析（二氯甲烷：甲醇=20:1)，得黄色油状物，将此化合物溶 于无水乙醚，滴加 HC1乙醚溶液制成盐酸盐，最后在甲醇中重结晶得盐酸盐1H NMR(400MHz， DMSO-d6) δ 7. 29 (t, J = 8. 1Hz, 1H), 7. 14 - 7. 04 (m, 2H), 6. 83 (dd, J = 8. 1, 2. 2Hz, 1H), 5. 54 (s, 1H), 4. 27 (d, J = 12. 6Hz, 1H), 3. 86 (d, J = 10. 7Hz, 1H), 3. 77 (s, 3H), 3. 27-2. 7 9 (m, 3H), 2. 59 (s, 3H), 2. 49 - 2. 27 (m, 5H) ,1.91 (td, J = 13. 4, 4. 8Hz, 1H), 1. 59 (d, J = 13. 9Hz, 1H), 1. 45 (s, 9H). ESI-MS m/z365. 3 [M+H]+
[0040] 步骤（4):
[0041]
[0042] 制备1- (3-甲氧基苯基）-2-((二甲基氨基）甲基）-4-哌啶酮5
[0043] 于茄形瓶中加入原料，溶于乙酸乙酯，室温条件下搅拌过夜，反应完全后分别用水 泵和油泵减压蒸馏，得到黄色油状物，此化合物极性大，硅胶上有严重吸附，因而直接投下 一步反应；
[0044] 步骤（5):
[0045]
[0046] 于茄型瓶中将化合物27用油泵真空干燥除去溶剂后，加入DMF，碳酸钾，加热，反 应过夜，加入水，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和食盐水洗后用无水硫酸钠干燥，柱 层析（二氯甲烷：甲醇=20:1)，得油状物，将此化合物溶于无水乙醚，滴加 HC1乙醚溶液制 成盐酸盐；
[0047] 步骤（6):
[0048]
[0049] 于干燥的三口瓶，在氩气保护下将化合物1曲马多溶于无水DCM后，用注射器加入 反应瓶中，用干冰-乙酸乙酯体系冷却至_40°C，加入4N的三溴化硼DCM溶液，温度上升到 〇°C，反应一小时，反应结束，再次降温至-40°c，慢滴加水，淬灭反应，用二氯甲烷萃取三次， 合并有机相，饱和食盐水洗后用无水硫酸钠干燥，柱层析（二氯甲烷：甲醇=20:1)，得油状 物，将此化合物溶于无水乙醚，滴加 HC1乙醚溶液制成盐酸盐。
[0050] 本发明的进一步目的是提供所述的氨基甲基哌啶衍生物或其盐类在制备治疗阿 片受体介导的疾病的药物中的用途。
[0051] 本发明经实验证实，该类化合物在体外实验中显示出对μ和δ阿片受体亲和活 性和激动或拮抗功能活性，动物体内实验显示出中等强度的镇痛活性，本发明所涉及的式I 化合物可制备治疗阿片受体介导的疾病的药物。
[0052] 本发明所述得化合物可用于制备治疗其可通过调节阿片受体改善或治疗的疾病 中的药物；其中所述疾病可选自但不限于疼痛、胃肠道疾病（如肠易激综合征）和抑郁症以 及瘙痒、成瘾等；例如，疼痛可选自但不限于中枢介导的疼痛、外周介导的疼痛、与结构或软 组织损伤有关的疼痛（如手术期间的疼痛）、与炎症有关的疼痛、与进彳丁性疾病有关的疼痛 (如癌性疼痛）、神经性疼痛、急性疼痛和慢性疼痛。
[0053] 上述化合物制备的药物可用于治疗有需要的患者中治疗或改善与阿片受体有关 的疾病，这种方法可以通过对需要对象给予有效治疗量的式I化合物或其药学上可接受的 盐、溶剂化物或其水合物来实现。
[0054] 例如，式I所示的化合物可以通过口服、肠外、经皮、局部、经直肠或鼻内给药。