miquimod)、R848、TLR激动剂或其组合。
[0104] 在第四个方面，本发明提供了用于在个体中产生TLR9介导的免疫应答的方法，此 类方法包括对个体施用依照本发明的化合物、药物配制剂或疫苗。在一些实施方案中，个体 是哺乳动物。在优选的实施方案中，对需要免疫刺激的个体施用化合物、药物配制剂或疫 苗。
[0105] 在依照本发明这个方面的方法中，依照本发明的化合物、药物配制剂组合物或疫 苗的施用可通过任何合适路径来进行，包括但不限于胃肠外、口服、肿瘤内、舌下、透皮、表 面局部（topical)、鼻内、气溶胶、眼内、气管内、直肠内、粘膜、阴道、通过基因枪、皮肤贴片 或以滴眼液或漱口水的形式。化合物、药物配制剂或疫苗的施用可使用已知规程以有效减 轻疾病的症状或替代标志物的剂量和时间段来进行。在系统性施用时，优选以足够剂量施 用化合物、药物配制剂或疫苗以使依照本发明的化合物的血液水平达到约0.0 OOl微摩尔 至约10微摩尔。对于局部施用，比这低得多的浓度可以是有效的，而且可耐受高得多的浓 度而没有毒性作用。优选的是，依照本发明的化合物的总剂量的范围为约0.0 Olrng每名患 者每天至约200mg每kg体重每天。可能希望对个体同时地或顺序地施用治疗有效量的一 种或多种本发明治疗用组合物作为单次处理事件。
[0106] 在某些优选的实施方案中，与其它药剂组合地施用或共施用依照本发明的化合 物、药物配制剂或疫苗，所述其它药剂包括但不限于抗体、细胞毒剂、变应原、抗生素、反义 寡核苷酸、siRNA、适体、核酶、靶向疗法、激酶抑制剂、肽、蛋白质、基因疗法载体、DNA疫苗、 和/或佐剂（用以增强免疫应答的特异性或强度）。
[0107] 依照本发明这个方面的方法对于人或动物疾病的预防性或治疗性处理是有用的。 例如，所述方法对于儿科和兽医疫苗应用是有用的。所述方法对于免疫系统的模型研究也 是有用的。
[0108] 在第五个方面，本发明提供了治疗性处理患有疾病或病症的患者的方法，此类方 法包括对患者施用依照本发明的化合物、药物配制剂或疫苗。在各种实施方案中，要治疗的 疾病或病症是癌症、自身免疫性病症、传染病、气道炎症、炎性病症、变态反应、哮喘或由病 原体或变应原引起的疾病。病原体包括例如细菌、寄生物、真菌、病毒、类病毒、和朊病毒。施 用如关于本发明第四个方面所述的进行。
[0109] 在第六个方面，本发明提供了用于预防疾病或病症的方法，此类方法包括对患者 施用依照本发明的化合物、药物配制剂或疫苗。在各种实施方案中，要预防的疾病或病症是 癌症、自身免疫性病症、气道炎症、炎性病症、传染病、变态反应、哮喘或由病原体引起的疾 病。病原体包括但不限于细菌、寄生物、真菌、病毒、类病毒、和朊病毒。施用如关于本发明 第四个方面所述的进行。
[0110] 在任何依照本发明的方法中，可以与对预防或治疗疾病或疾患有用的且不消除依 照本发明的化合物、药物配制剂或疫苗的免疫刺激效应的任何其它药剂组合地施用或共施 用依照本发明的化合物、药物配制剂或疫苗。在任何依照本发明的方法中，对预防或治疗疾 病或疾患有用的药剂包括但不限于疫苗、抗原、抗体、细胞毒剂、变应原、抗生素、反义寡核 苷酸、TLR激动剂、激酶抑制剂、肽、蛋白质、基因疗法载体、DNA疫苗和/或佐剂（用以增强 免疫应答的特异性或强度）、或共刺激分子诸如细胞因子、趋化因子、蛋白质配体、反式激活 因子、肽和包含经修饰氨基酸的肽。例如，在癌症的预防和/或治疗中，涵盖可以与化疗化 合物或单克隆抗体组合地施用或共施用依照本发明的化合物、药物配制剂或疫苗。
[0111] 优选的化疗剂包括但不限于吉西他滨（Gemcitabine)甲氨碟呤（methotrexate)、 长春新碱（vincristine)、阿霉素（adriamycin)、顺钼（cisplatin)、不含糖的氯 乙基亚 iift 基月尿类(non-sugar containing chloroethylnitrosoureas)、5_ 氛尿 U密 陡（5-fluorouracil)、丝裂霉素 C(mitomycin C)、博来霉素（bleomycin)、多柔比星 (doxorubicin)、达卡巴嗪（dacarbazine)、Taxol·?、. fragyline、Meglamine GLA、戊柔比 星（valrubicin)、卡莫司汀（carmustaine)和 poliferposan、MMI270、BAY 12_9566、RAS 法尼基转移酶抑制剂（famesyl transferase inhibitor)、法尼基转移酶抑制剂（famesyl transferase inhibitor)、MMP、MTA/LY231514、LY264618/Lometexol、Glamolec、CI-994、 TNP-470、和美新（Hycamtin)/托泊替康（Topotecan)、PKC412、伐司朴达（Valspodar)/ PSC833、/ 米托蒽醒（Mitroxantrone)、Me tare t/ 苏拉明（Suramin)、巴 马司他（Batimastat)、E7070、BCH-4556、CS-682、9-AC、AG3340、AG3433、Incel/VX-710、 VX-853、ZD0101、ISI641、0DN 698、TA 2516/Marmistat、BB2516/Marmistat、CDP 845、 D2163、PD183805、DX8951f、Lemonal DP 2202、FK 317、甲磺酸伊马替尼（imatinib mesylate)/Gleevec?、Picibanil/0K_432、AD 32/戊柔比星（Valrubicin)、Metastr〇n?, /锁衍生物、Temodal/替莫唑胺（Temozolomide)、Evacet/脂质体多柔比星、Yewtaxan/ 帕利他塞（Placlitaxel)、TaxolCiy / 帕利他塞（Paclitaxel)、希罗达（Xeload) / 卡培 他滨（Capecitabine)、氟铁龙（Furtulon)/去氧氟尿苷（Doxifluridine)、Cyclopax/ 口服帕利他塞、口 服类紫杉醇（Taxoid)、SPU-077/ 顺钼（Cisplatin)、HMR 1275/ Flavopiridol、CP-358(774)/EGFR、CP-609(754)/RAS 癌基因抑制剂、BMS-182751/ 口服 钼、UFT?(替加氟（Tegafur)/尿啼陡（Uracil))、Ergamis〇l?,/左旋咪唑（Levamisole)、 恩尿啼陡（Eniluracil)/776C85/5FU 增强剂、Campto/ 左旋咪唑（Levamisole)、 CamptOSar?,/伊立替康（Irinotecan)、Tumodex/Ralitrexed、Leustatin?V 克拉克屈 滨（Cladribine)、Paxex/ 帕利他塞（Paclitaxel)、Doxil·?, / 脂质体多柔比星、Caelyx/ 脂质体多柔比M、Fludara?, /氟达拉滨（Fludarabine)、Pharmarubicin/表柔比星 (Epirubicin)、DepoCyt?、ZD1839、LU 79553/Bis-Naphtalimide、LU 103793/ 多拉司 他汀（Dolastain)、Caetyx/脂质体多柔比星、Gemzar?,/吉西他滨（Gemcitabine)、ZD 0473/Anomied?、YM 116、罗丁种子（Iodine seeds)、CDK4 和 CDK2 抑制剂、PARP 抑制 剂、D4809/Dexifosamide、Ifes/Mesnex?, / 异环磷酰胺（Ifosamide)、VuiiiOll⑩,/ 替尼 泊苷（Teniposide)、ParaplatilT?, |;1：:|? (Carboplatin)、Plantinol/顺钼（cisplatin)、 Vepeside/ 依托泊苷（Etoposide)、ZD9331、Taxotere? / 多西他塞（Docetaxel)、鸟嘌 呤阿糖胞苷的前体药物（prodrug of guanine arabinoside)、紫杉焼类似物（Taxane Analog)、亚硝基脲类（nitrosoureas)、焼化剂类（alkylating agents)诸如美法 仑（melphelan)和环憐酷胺（cyclophosphamide)、氨鲁米特（Aminoglutethimide)、 天东酰胺酶（Asparaginase)、白消安（Busulfan)、卡钼（Carboplatin)、氯丁酸氮芥 (Chlorombucil)、盐酸阿糖胞苷（Cytarabine HC1)、放线菌素 D(Dactinomycin)、盐酸柔 红霉素 （Daunorubicin HC1)、雌莫司汀憐酸钠 （Estramustine phosphate sodium)、依托 泊苷（Etoposide) (VP16-213)、氟尿苷（Floxuridine)、氟尿啼陡（Fluorouracil) (5-FU)、 氟他胺（Flutamide)、轻脲（Hydroxyurea)(羟基尿素（hydroxycarbamide))、异环磷酰 胺（Ifosfamide)、干扰素 a-2a、a-2b)、醋酸亮丙瑞林（Leuprolide acetate) (LHRH 释 放因子类似物）、洛莫司汀（Lomustine) (CCNU)、盐酸双氯乙基甲胺（Mechlorethamine HC1)(氮芥（nitrogen mustard))、疏嘌呤（Mercaptopurine)、美司钠（Mesna)、米托坦 (Mitotane) (o.p' -DDD)、盐酸米托蒽醒（Mitoxantrone HC1)、奥曲肤（Octreotide)、普卡 霉素（Plicamycin)、盐酸丙卡巴肼（Procarbazine HC1)、链锉星（Streptozocin)、梓檬酸 他莫昔芬（Tamoxifen citrate)、硫鸟嘌呤（Thioguanine)、塞替派（Thiotepa)、硫酸长春 喊（Vinblastine sulfate)、安R丫陡（Amsacrine) (m-AMSA)、阿扎胞苷（Azacitidine)、红 细胞生成素（Erthropoietin)、六甲蜜胺（Hexamethylmelamine) (HMM)、白介素2、米托胍 腙（Mitoguazone)(甲基-GAG ;甲基乙二酸双-脒基腙；MGBG)、喷司他丁（Pentostatin) (2'_ 脱氧助间型霉素（2'（^(?5^〇;1^〇1'1115^;[11))、司莫司汀（361]11181:;[116)(甲基-0^1])、 替尼泊苷（Teniposide) (VM-26)和硫酸长春地辛（Vindesine sulfate)。优选的单克 隆抗体包括但不限于 Panorex? (Glaxo-Welicome)、RitUXan? (IDEC/Genentech/ Hoffman la Roche) > MyJotarg? (Wyeth) > Campatll? (Millennium) > Zevaliil? (IDEC and Schering AG)、 Bexxar? (Corixa/GSK) > Efbitux? (Imclone/BMS) > Avastin? (Genentech) Herceptiil? (Genentech/Hoffman la Roche) >Tarceva? (OSI Pharmaceuticals/Genentech)〇
[0112] 或者，对预防或治疗疾病或疾患有用的药剂可包括编码抗原或变应原的DNA载 体。在这些实施方案中，依照本发明的化合物、药物配制剂或疫苗能作为佐剂起多方面作用 和/或产生直接的免疫调控效应。
[0113] 以下实施例旨在进一步例示本发明的某些优选实施方案，并非意图以任何方式限 制本发明的范围。
[0114] 实施例1 :含有免疫刺激模块的基于寡核苷酸的化合物的合成
[0115] 依照本发明的化学实体是使用自动化DNA合成仪（OligoPilot ΙΙ,ΑΚΤΑ, (Amersham)和 / 或Expedite 8909 (Applied Biosystem))遵循图 1和 2 中所概述 的线性合成或平行合成规程以1 μ mol至0.1 mM规模合成的。
[0116] 5' -DMT dA、dG、dC 和 T 亚氨基磷酸酯购自 Proligo(Boulder, CO)。5' -DMT7-脱 氮-dG和araG亚氨基憐酸酯得自Ch