一种胶原基有机硅橡胶多孔复合膜及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种胶原基有机硅橡胶多孔复合膜及其制备方法，特别涉及皮肤再生 修复敷料生物医用材料领域。
【背景技术】
[0002] 组织工程人工皮肤再生修复敷料是目前临床医学上治疗大面积烧伤和深度烧伤 病人的有效手段之一。特别地，模拟天然皮肤构建具有表皮层和真皮层双层结构的人工皮 肤再生修复敷料更是亟需解决的难题。
[0003] 胶原基材料是一种性能优越的天然可降解高分子材料，生物相容性良好，可以 促进细胞的粘附、扩散和增殖，在生物医用材料领域，常用作生物支架材料组分。一般说 来，作为支架材料必须满足特定的力学性能和生物降解性等。胶原基材料自身较低的力 学性能和较快的生物降解速度还不能满足生物支架材料的需要，因此常常利用交联或复 合技术制备改性胶原基材料以提高其在组织修复领域的应用潜力。常用交联改性材料有 戊二醛、异氰酸酯、环氧化合物、活性有机硅烷、京尼平等，复合用天然材料有壳聚糖、透明 质酸、纤维素等。部分交联剂(如戊二醛，异氰酸酯）有毒，其残留物可能对人体有害。其 中含活性基团的有机硅氧烷备受关注，其性能稳定，无毒，可明显改善胶原基材料的性 能。Tonda-Turo C 等（Tonda-Turo C，Gentile P，Saracino S，et al. Comparative analysis of gelatin scaffolds crosslinked by genipin and silane coupling agent. [J]. International Journal of Biological Macromolecules, 2011，49(4):700 - 706; Tonda-Turo C，Cipriani E，Gnavi S， et al. Crosslinked gelatin nanofibres: preparation, characterisation and in vitro studies using glial-like cells. Materials Science & Engineering C: Materials for Biological Applications, 2013， 33 (5) : 2723 - 2735.)用γ -缩水甘油醚氧丙基三甲基硅烷和京尼平分别改性明胶制备生 物组织支架材料并评价了交联效果，发现有机硅改性后的明胶热稳定性、力学性能和疏水 性都优于京尼平，同时其细胞毒性较低。Bo Lei等（Lei B，Shin K，Koh Y，et al. Porous gelatin-siloxane hybrid scaffolds with biomimetic structure and properties for bone tissue regeneration. Journal of Biomedical Materials Research Part B: Applied Biomaterials，2014，102(7):1528-1536.)制备了 γ-缩水甘油謎氧丙基三甲基 硅烷改性明胶海绵支架材料，力学性能好，且可以促进细胞的生长和繁殖，生物相容性好。 可见，有机硅改性胶原基材料具有良好的生物相容性，适度的生物降解性和力学性能，作为 真皮层替代材料有很大应用潜力。
[0004] 硅橡胶具有透气、耐寒、耐热、耐老化、力学性能高等特点，在体内对周围组织不引 起炎症反应，在组织工程中的应用具有巨大优势。但由于分子中Si-O-Si链节极强的疏水 性，其单独使用时与人体组织的亲和力差，通过制备胶原基硅橡胶复合材料可以拓展其在 医用领域的应用。尤其在构建人工皮肤领域，胶原基硅橡胶复合膜可以模拟天然皮肤的双 层结构，一方面，胶原层模拟皮肤的真皮层，为细胞三维组织的形成起支架作用，另一方面， 娃橡胶层模拟皮肤的表皮层，透气但能防止体液流失和细菌感染。Intergra?产品就是通过 牛胶原、硫酸软骨素交联后形成一定孔隙的海绵，再涂覆一层薄层硅胶膜制成的人工皮肤。 近年来有关胶原基硅橡胶复合材料皮肤修复材料的研究也有报道。如CN1319605C公开了 一种胶原-壳聚糖和硅橡胶双层皮肤再生支架及其制备方法，其特征是利用生物相容性良 好的胶粘剂将胶原/壳聚糖多孔支架和硅橡胶薄膜粘结制成。其后也利用相似技术制备了 胶原-磺化羧甲基壳聚糖/硅橡胶皮肤再生材料(黄爱宾，郭瑞，徐少骏，等.胶原-磺 化羧甲基壳聚糖/硅橡胶皮肤再生材料的制备及其对小型猪烫伤创面全层皮肤缺损的修 复研究.高分子学报，2009, 2:111-117)，研究发现这种支架材料具有良好的血管化能力， 可以实现深度烫伤创面的修复。CN 102028973B公开了一种制备硅橡胶/胶原复合材料的 方法，其特征在于先通过对硅橡胶薄膜进行等离子体处理改善表面亲水性，再将胶原溶液 涂覆于硅橡胶表面，再冷冻干燥制备出一种可用于皮肤修复、重建的硅橡胶/胶原复合材 料。Zuga, M. D 等（Zuga D, Iovu H, Trandafir V, et al. Study on the preparation of some biocomposites based on silicone elastomers and collagen. Journal of ironies teriaZs，2007, 9(11) :3325-3329.)则利用不同比例的 胶原与硅橡胶共混，再将共混物在电子辐射条件下进行交联，制备出较均匀的硅橡胶/明 胶复合材料。
[0005] 由此可见，当前胶原基硅橡胶人工皮肤修复支架或敷料的制备一般是分别制备胶 原基材料层和硅橡胶层，然后通过涂覆、黏合等方式将两者复合，制得模拟天然皮肤的双层 结构。此法难以保证人工皮肤模拟真皮层和表皮层力学性能的协调适应性，特别是由于亲 水性胶原基材料与疏水性硅橡胶材料之间的相容性差异，使得其黏合稳定性难以保证。而 且，在制备过程中过程相对繁琐，成本较高，也限制了产品的商业化应用发展。
[0006] 有鉴于此，本发明将有机硅改性胶原基材料溶液与硅橡胶前体组合物混合，通过 交联、共混、浇铸、真空干燥等过程，运用胶原基材料与硅橡胶之间表面张力差异驱动的自 分层原理，实现一面富含胶原基材料一面富含硅橡胶的多孔性两面异质复合膜材料，制备 可望应用于创伤皮肤修复敷料的胶原基有机硅橡胶多孔复合膜。该发明方法简便，易于实 施。
【发明内容】
[0007] 针对现有技术不足，为了制备出性能稳定、且能有效实现创面愈合的皮肤敷料，提 高表皮层替代材料和真皮层替代材料的适度相容性，本发明提供了一种胶原基有机硅橡胶 多孔复合膜及其制备方法。该方法操作简便，易于实施。
[0008] 该复合膜是一种两面异质的复合膜，一面富含胶原基材料，一面富含有机硅橡胶， 二者通过端环氧基有机硅低聚物的作用实现适度相容。其中，端环氧基有机硅氧烷低聚物 分子上的环氧基开环后一方面可以与胶原基材料上的氨基、羧基发生化学作用，增强胶原 基材料的性能，另一方面，可以与硅橡胶分子中的硅羟基发生缩合反应，且其与有机硅橡胶 中相同的硅氧烷链节可以形成互穿网络结构，提高复合膜中胶原基面与硅橡胶面的相容 性。此外，通过改变硅橡胶组分的比例可以对复合膜的孔隙率、孔隙分布均匀性、力学性能、 生物降解速率等进行调节。
[0009] 本发明由以下技术路线实现。
[0010] (1)将胶原基材料溶解于去离子水中，30~50°C搅拌溶解，配制成质量浓度为 0. 5%~10%的溶液。用IM的NaOH溶液调节pH至9~10。将环氧基聚二甲基硅氧烷低聚物溶 解于有机溶剂中，然后滴加入胶原基溶液中，在30~50°C下反应4~10 h。
[0011] (2)在搅拌状态下，向步骤（1)的溶液中添加端羟基聚二甲基硅氧烷、含氢硅油、白 炭黑和催化剂，然后在30~50°C下反应2~6 h。
[0012] (3)将（2)中反应产物浇铸于硅基材模具中，室温静置12~24 h，然后于-55°C冷冻 干燥24~48 h，制得胶原基有机硅橡胶多孔复合膜。
[0013] 本发明所述原料用量分别为胶原基材料100份，环氧基聚二甲基硅氧烷10~100 份，有机溶剂100~500份，端羟基聚二甲基硅氧烷100~300份，含氢硅油5~15份，白炭黑3~9 份，催化剂1~3份。
[0014] 本发明所述的胶原基材料为胶原、明胶、胶原多肽中任一种，其相对平均分子量范 围为 1000~300000 Da。
[0015] 本发明所述的环氧基聚二甲基硅氧烷结构式为以下结构式I中任一种：
式中η为1~50的整数。
[0016] 本发明所述的有机溶剂为丙酮、异丙醇、乙醇中任一种。
[0017] 本发明所述的环氧基聚二甲基硅氧烷和胶原基材料的添加比例为环氧基：氨基 (摩尔比）=〇· 5:1~2:1。
[0018] 本发明所述的端羟基聚二甲基硅氧烷的粘度为3000~24000 mPa · s。
[0019] 本发明所述的含氢硅油的结构式为以下结构式II中任一种，其含氢量为1. 0%~ 1. 5%，粘度为 5000 ~1000 OmPa · s。
[0020] 本发明所述的白炭黑粒径为100~300 nm。
[0021] 本发明所述的催化剂为二月桂酸二丁基锡和辛酸亚锡任一种。
[0022] 性能测试。
[0023] (1)力学性能测试：将复合膜用规定模