TcN核标记阿仑膦酸氨荒酸盐配合物及制备方法和应用
【专利说明】-种99mTcN核标记阿仑滕酸氨荒酸盐配合物及制备方法和 应用 所属技术领域
[0001] 本发明涉及放射性药物和核医学领域，具体是指一种99mTcN核标记阿仑膦酸氨荒 酸盐配合物及制备方法和应用。
【背景技术】
[0002] 目前，恶性肿瘤已经成为危害人类健康的主要杀手，同时很多癌症在发展的过程 中会伴随着骨转移，例如发病率和死亡率较高的乳腺癌、肺癌以及前列腺癌等。恶性肿瘤骨 转移会引起强烈的骨疼痛，严重影响了病人的生活质量，因此，恶性肿瘤骨转移的早期诊断 对病人治疗方案的制定具有十分重要的意义。利用放射性药物进行骨显像具有无创伤性、 灵敏度高等优点，已经成为恶性肿瘤骨转移的主要诊断方法。
[0003] 在正常骨组织中，骨质重吸收和骨形成是一个动态平衡过程，而恶性肿瘤的骨转 移会打破这种平衡。在恶性肿瘤的骨转移部位，骨代谢更加活跃，二膦酸盐类化合物可以 与骨中的羟基磷灰石中的Ca 2+结合，从而在骨中蓄积。在骨放射性药物研究中，将二膦酸 盐类化合物与""Tc进行放射性标记制备相应99mTc配合物是探求新型骨显像剂的一条有 效途径。目前，不少 99mTc标记的二膦酸盐类化合物作为骨显像剂已在临床推广使用。其 中，99mTc标记的亚甲基二膦酸盐（ 99mTc-MDP)是临床上应用最广泛的骨显像剂之一。但是， 99mTc-MDP也存在一些问题，如 99mTc-MDP是由几种价态的99mTc络合物组成的混合物，组分复 杂导致其化学结构无法得到确认，由此可能导致用不同厂商提供的MDP药盒经 99mTc标记后 制备得到的99mTc-MDP因其有效组分不同从而给病人骨显像质量带来影响（A . Handeland， M. ff. Lindegaard? D.E.Heggli. Biodistribution of anionic separated MDP complexes from different MDP preparations[J]， European Journal of Nuclear Medicine，1989， 15 :609-611)。此外，其非靶器官清除较慢，病人从注射药品到进行显像需要等待较长时间。 另外，99mTc-MDP的体外稳定性也有待提高。因此，仍有必要发展性质优良且化学结构明确的 新型骨显像剂。
[0004] 为了寻求性能更为优良的新型骨显像剂，本发明以商品化的新一代双膦酸盐类药 物阿仑膦酸钠作为原料，保留其亲骨的药效团结构，进行巧妙的结构修饰，使之转化为氨荒 酸盐配体，利用氨荒酸盐配体中的S原子与[ 99mTcN]2+核配位制备稳定性好的99mTcN核标记 阿仑膦酸氨荒酸盐配合物来用作新型骨显像剂，具有重要的现实意义和广阔的临床应用前 景。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的是提供一种放射化学纯度高、稳定性好，制备简便且价格低廉，应用 在骨显像领域的 99mTcN核标记阿仑膦酸氨荒酸盐配合物。
[0006] 为了达到上述目的，本发明采用以下技术方案：一种99mTcN核标记阿仑膦酸氨荒 酸盐配合物，分子通式写为一种99mTcN-ALNDTC配合物，其结构式如下：
[0007]
[0008] 99mTcN-ALNDTC配合物具有一个不规则的正方角锥形的几何构型，其中Tc=N三重 键中的N原子位于顶点位置，两个配体ALNDTC分子提供的四个硫原子位于底面的四个点。
[0009]99mTcN-ALNDTC配合物的制备方法如下：
[0010] a?配体ALNDTC的合成：
[0011] 将一定量的阿仑膦酸钠和氢氧化钠加入反应容器中，向反应容器中加入适量的 水，置于冰水浴中搅拌溶解，然后缓慢滴加CS2，搅拌反应24h，整个反应过程在冰水浴中进 行。然后先在室温下旋蒸，待过量的CS2挥发后再用IKTC油浴旋干剩余溶剂，得到棕黄色 固体；用90%甲醇重结晶得橙黄色固体，即为配体ALNDTC ;
[0012] 其合成路线为：
[0014] b. 99mTcN-ALNDTC 的制备：
[0015] 将适量新鲜99mTcO4淋洗液加入到含有丁二酰二酰肼（SDH)、1，2-丙二胺四乙 酸、SnCl 2. 2H20的SDH冻干药盒中，摇匀后，室温下反应20min，得到[99mTcN]2+中间体。向 上述[ 99mTcN]2+中间体中加入0. 2mgALNDTC配体，摇匀后室温下反应20min即得到所述的 99mTcN-ALNDTC 配合物；
[0016] 反应路线如下：
[0017]
[0018] 上述所述的化学合成试剂均为市售商品，来源广泛，容易获得。SDH冻干药盒已研 制成功，可以从北京师宏药物研制中心购买获得。
[0019] 通过上述方法制备的99mTcN-ALNDTC配合物的放射化学纯度大于90%，其体外稳 定性良好，与羟基磷灰石的结合率高，在正常小鼠骨中有高的摄取和较好的滞留，骨/血、 骨/肌肉比值好，家兔的SPECT骨显像效果好，能够满足进一步临床骨显像的需要。
[0020] 与99mTc-MDP相比，无论是与羟基磷灰石的结合率还是在小鼠体内注射4h后骨摄 取值， 99mTcN-ALNDTC均优于99mTc-MDP。此外，99mTcN-ALNDTC的化学结构容易确定，稳定性好， 标记时所需ALNDTC配体的用量仅需0. 2mg，相比99mTc-MDP所需MDP配体的用量5mg而言， 大大节约了配体用量，降低了病人接受的化学药物剂量。以上结果表明 99mTcN-ALNDTC作为 一种性能优良的新型骨显像剂具有广阔的应用前景。
[0021] 实验表明，99mTcN-ALNDTC配合物的性能如下：
[0022] 1.99mTcN-ALNDTC 的层析鉴定：
[0023] 薄层层析色谱（TLC)鉴定：采用两种体系分别为，聚酰胺薄膜作为支持体乙腈作 为展开剂；聚酰胺薄膜为支持体，生理盐水为展开剂。测定的层析结果见表1 ;
[0024] 表1各组分的层析结果（Rf值）
[0025]
[0026] 由上述层析鉴定所测得的标记物的放射化学纯度大于90%。
[0027] 2.99mTcN-ALNDTC配合物的脂水分配系数的测定
[0028] 取1.0 mL正辛醇和0. 99mLpH = 7. 4的（0. 025mol/L)磷酸盐缓冲液于IOmL离 心试管中，在离心试管中加入0.0 lmL99mTcN-ALNDTC配合物溶液，盖上塞子，充分摇匀，离心 5min(5000r/min)。然后分别从有机相和水相中取出0. 10mL，测定二相的放射性计数，并计 算IogP值（P =有机相的放射性活度/水相的放射性活度）。99mTcN-ALNDTC脂水分配系数 IogP = -1. 51 ±0. 06,说明 99mTcN-ALNDTC 是一亲水性物质。
[0029] 3.99mTcN-ALNDTC配合物的体外稳定性测定
[0030] 将标记好的99mTcN-ALNDTC配合物分别在室温下和在37°C小鼠血清中放置不同时 间（1、2、3、4、5、