6小时）后测定其放射化学纯度，实验结果表明99mTcN-ALNDTC配合物在室 温下和在37°C小鼠血清中放置6小时后放射化学纯度均大于90%，说明99mTcN-ALNDTC配 合物的体外稳定性好，适于临床应用的需要。
[0031] 4.99mTcN-ALNDTC配合物与羟基磷灰石结合实验
[0032] 将羟基磷灰石（HA)溶于Tris/HCl (50mmol/L，pH = 7. 4)缓冲溶液得到IOmg/ mL悬浊液，将标记好的99mTcN-ALNDTC配合物中ALNDTC配体的浓度调整为50 y g/mL，然 后取100 IiL99mTcN-ALNDTC配合物加入到IOOy L HA悬浊液中，在室温下振荡lh。离心 5min(10000r/min)后，测定上清液的放射性计数。采用相同的实验步骤，但不加HA的实验 组作为控制组，使用MDP药盒（北京师宏药物研制中心生产）进行 99mTc-MDP标记，采用上 述实验过程进行HA结合率的测定。
[0033] HA结合率的计算方法如下：
[0034] HA % = (1-[实验组的上清液放射性计数/控制组的上清液的放射性计 数])X 100%
[0035] 实验结果表明99mTcN-ALNDTC与HA的结合率达到97 %，而99mTc-MDP与HA的结合 率为94%，说明99mTcN-ALNDTC配合物与HA的结合率更高，具有成为骨显像剂的潜能。
[0036] 5.99mTcN-ALNDTC配合物在正常小鼠体内的生物分布实验：
[0037] 从18~20g的正常小鼠的尾静脉注射0.1 OmL99mTcN-ALNDTC配合物溶液（约 7.4XIO5Bq)，注射后4h断头处死小白鼠。取其血、心、肝、肺、肾、肌肉、骨等有关组织和器 官，擦净后称重，并在FM-2000型锝分析仪上测其放射性计数，每个时项的小白鼠数为5只。 计算各组织的每克百分注射剂量ID/g)。使用MDP药盒（北京师宏药物研制中心生产） 进行99mTc-MDP标记，采用同上方法进行99mTc-MDP在正常小鼠体内的生物分布实验。二者的 生物分布结果见表2 ;
[0038] 表2 99mTcN-ALNDTC与99mTc-MDP在注射4h后在小鼠体内生物分布数据比较（％ ID/g，n = 5)
[0039]
[0040] 从表2可以看出，99mTcN-ALNDTC比99mTc-MDP具有更高的骨摄取值，可以作为一种 新型的骨显像剂推广应用。
[0041] 6.99mTcN-ALNDTC配合物在正常兔子体内的SPECT显像实验：
[0042] 将0. 2mL标记好的99mTcN-ALNDTC (I. 11 X IO8Bq)从尾静脉注射到正常的兔子体内 (日本大耳白兔，1000~2500g)，4h后用戊巴比妥将其麻醉，然后进行SPECT显像。SPECT 显像结果表明 99mTcN-ALNDTC配合物的骨显像效果良好，尤其是骨关节部位摄取更为明显， 进一步证实了 99mTcN-ALNDTC配合物可以作为一种性能优良的新型骨显像剂。
【具体实施方式】：
[0043] 下面通过实施例详述本发明：
[0044] 一种99mTcN核标记阿仑膦酸氨荒酸盐配合物：
[0045] a?配体ALNDTC的合成：
[0046] 将0? 6502g(0. 002mol)阿仑膦酸钠和0? 32g NaOH加入到50mL圆底烧瓶中，加入 15mL去离子水，冰浴下搅拌至全部溶解。然后在冰浴搅拌条件下缓慢滴入0.5mL CS2，冰浴 搅拌反应24h。先室温旋蒸，待下层未反应的CS2旋干后，再用IKTC油浴将剩余溶剂旋干； 用90%甲醇重结晶得橙黄色固体（产率95% )。
[0047] 其红外光谱的数据为：
[0048] v(IR)/cm ^3371,1637,1502,1111,956
[0049]核磁1H NMR(D20，S ) :3. 44(t，2H，J = 6. 56)，I. 86(m，4H)
[0050]13C NMR(D2O, 8 ) ：209. 31,75. 44 (t, J = 131. 37) ,49. 26,32. 80,23. 34
[0051]质谱 MS ) :m/z = 435
[0052] b. 99mTcN-ALNDTC 的制备
[0053] 将37_370MBq的新鲜99mTcO4淋洗液0. 5-lmL加入到SDH冻干药盒中，摇匀后，室 温下反应20min，得到[99mTcN]2+中间体。向上述[ 99mTcN]2+中间体中加入0? 2mg ALNDTC配 体，摇匀后室温下反应20min即得到所述的99mTcN-ALNDTC配合物。
【主权项】
1. 一种99mTcN核标记阿仑膦酸氨荒酸盐配合物，分子通式为一种99mTcN-ALNDTC配合 物，其结构式如下：该配合物以["mTc = N]2+核为中心核，具有一个不规则的正方角锥形的几何构型，其中 Tc = N三重键中的N原子位于顶点位置，两个配体ALNDTC分子堤供的四个硫原子位于底面 的四个点。2. -种99mTcN核标记阿仑膦酸氨荒酸盐配合物的制备方法如下： a. 配体ALNDTC的合成： 将一定量的阿仑膦酸钠和氢氧化钠加入反应容器中，向反应容器中加入适量的水，置 于冰水浴中搅拌溶解，然后缓慢滴加 CS2，搅拌反应24h，整个反应过程在冰水浴中进行，然 后先在室温下旋蒸，待过量的CS2挥发后再用IKTC油浴旋干剩余溶剂，得到棕黄色固体，用 90%甲醇重结晶得橙黄色固体，即为配体ALNDTC ; 其合成路线为：b. 99mTcN-ALNDTC 的制备： 将适量新鲜99mTcO4淋洗液加入到含有丁二酰二酰肼、1，2-丙二胺四乙酸、SnCl 2. 2H20 的SDH冻干药盒中，摇匀后，室温下反应20min，得到[99mTcN]2+中间体，向上述[ 99mTcN]2+中 间体中加入0. 2mgALNDTC配体，摇匀后室温下反应20min即得到所述的99mTcN-ALNDTC配合 物； 反应路线如下：3.如权利要求1所述99mTcN-ALNDTC配合物制备而成的骨显像剂在核医学显像领域的 应用。
【专利摘要】本发明公开了一种99mTcN核标记的阿仑膦酸氨荒酸盐配合物及制备方法和应用，该配合物以99mTcN核为中心核，与之配位的有机配体为ALNDTC分子，通过配体ALNDTC的合成及99mTcN-ALNDTC的工艺步骤制备而成。该配合物的放射化学纯度高、化学结构容易确定、稳定性好，与羟基磷灰石的结合率高，有高的骨摄取和较好的滞留性，骨/血、骨/肌肉比值及骨显像效果好，能够满足进一步临床骨显像的需要，可以作为一种新型的骨显像剂推广应用。
【IPC分类】A61K51/04, C07F13/00, A61K103/10
【公开号】CN105175454
【申请号】
【发明人】张俊波, 宋晓庆, 王跃, 王学斌, 唐志刚, 陆洁
【申请人】北京师范大学
【公开日】2015年12月23日
【申请日】2015年10月29日