到，羟甲基头孢 妥仑匹酯含量为〇. 04%，A-3异构体含量为〇. 200%，E异构体含量为0. 009%，a-特戊酰 基头孢妥仑匹酯的含量为0. 033%，二聚体的含量为0. 23%。
[0029] 实施例2
[0030] 室温避光条件下，将 32. 4g(0. 10mol)7-ATCA和 38. 0g(0. 1085mol)AE-活性酯 加入到200ml二氯甲烷中，加入4-二甲氨基吡啶I. 0g，搅拌降温到0°C~5°C，缓慢滴加 14. 6g(0. 145mol)三乙胺，加完后10°C~15°C保温反应，HPLC监测7-ATCA< 0? 5%为反应 完全，反应完毕后，向反应液中加入400ml纯水，搅拌15min，分液，收集水相，水相用二氯甲 烷提取一次后用稀盐酸调节pH至3. 5-4. 4,用1000 ml乙酸乙酯分三次提取，水洗一次，向乙 酸乙酯提取液中加入含有二异丙胺40g的水溶液3800mL，搅拌反应，于5-10°C析出固体，抽 滤真空干燥得微黄色粉末状固体55. 3g，收率91. 0% ;HPLC检测纯度为99. 06%，E异构体 未检测到。
[0031] 室温避光条件下，将60. 8g(0.Imol)头孢妥仑酸二异丙胺加入到300mlN， N-二甲基甲酰胺中，再加入6.lg(10 % )四丁基溴化铵和碳酸钠5. 3g(0. 05mol)，降温 到-15~-20°C，加入29.Og(0. 12mol)特戊酸碘甲酯，-15°C~_20°C保温反应，HPLC监测头 孢妥仑钠< 3%视为反应完全，停止反应，向反应液中滴加及2%硫代硫酸钠水溶液150ml 和500ml乙酸乙酯搅拌，滴加稀盐酸调节pH至6. 0,分出有机层，水层用乙酸乙酯提取，合并 有机层，用1%的硫代硫酸钠水溶液洗涤后用2%的碳酸钠溶液洗涤，水洗，活性炭脱色，滤 液20°C减压蒸干，加入无水乙醇，-KTC左右冷冻析晶4h，过滤，滤饼40°C以下减压烘干，得 浅黄色固体59. 5g，收率95. 8 %，HPLC含量99. 40 %，其中头孢妥仑钠未检测到，羟甲基头孢 妥仑匹酯含量为〇. 08%，A-3异构体含量为〇. 200 %，E异构体含量为0. 008%，a-特戊酰 基头孢妥仑匹酯的含量为0. 043%，二聚体的含量为0. 38%。
[0032] 实施例3
[0033] 室温避光条件下，将324g(lmol)7-ATCA和383g(1.095mol)AE-活性酯加入到 2000ml二氯甲烷中，加入4-二甲氨基吡啶llg，搅拌降温到0°C~5°C，缓慢滴加148g三乙 胺，加完后l〇°C~15°C保温反应，HPLC监测7-ATCA< 1.0%为反应完全，反应完毕后，向反 应液中加入4000ml纯水，搅拌30min，分液，收集水相，水相用二氯甲烷提取一次后用稀盐 酸调节pH至3. 5-4. 4,用5L乙酸乙酯分三次提取，水洗一次，向乙酸乙酯提取液中加入含 350g二异丙胺的水溶液21L，搅拌反应，于5-KTC析出固体，抽滤真空干燥得微黄色粉末状 固体560g，收率92.I;HPLC检测纯度为99. 24%，E异构体未检测到。
[0034] 室温避光条件下，将60. 8g(0.Imol)头孢妥仑酸二异丙胺加入到300mlN， N-二甲基甲酰胺中，再加入6.Ig(10 % )四丁基溴化铵和碳酸钠5. 3g(0. 05mol)，降温 到-15~-20°C，加入28.lg(0. 117mol)特戊酸碘甲酯，-15°C~-20°C保温反应，HPLC监 测头孢妥仑钠< 3%视为反应完全，停止反应，向反应液中滴加及2%硫代硫酸钠水溶液 145ml和500ml乙酸乙酯搅拌，滴加稀盐酸调节pH至6. 3,分出有机层，水层用乙酸乙酯提 取，合并有机层，用1%的硫代硫酸钠水溶液洗涤后用2%的碳酸钠溶液洗涤，水洗，活性炭 脱色，滤液20°C减压蒸干，加入无水乙醇，_15°C左右冷冻析晶4h，过滤，滤饼40°C以下减压 烘干，得浅黄色固体59. 2g，收率95. 6%，HPLC含量99. 24%，其中头孢妥仑钠未检测到，羟 甲基头孢妥仑匹酯含量为〇. 10%，A-3异构体含量为0.208%，E异构体含量为0.005%， a_特戊酰基头孢妥仑匹酯的含量为0. 037%，二聚体的含量为0. 30%。
[0035] 对比试验实施例1
[0036]室温避光条件下，将 32. 4g(0. 10mol)7-ATCA和 37. 6g(0. 1075mol)AE-活性酯 加入到200ml二氯甲烷中，加入4-二甲氨基吡啶I. 0g，搅拌降温到0°C~5°C，缓慢滴加 14. 6g(0. 145mol)三乙胺，加完后10°C~15°C保温反应，HPLC监测7-ATCA< 0? 5%为反应 完全，反应完毕后，向反应液中加入400ml纯水，搅拌15min，分液，收集水相，水相用二氯甲 烷提取一次后用稀盐酸调节pH至3. 5-4. 4,用1000 ml乙酸乙酯分三次提取，水洗一次，浓缩 得到固体。固体用500ml丙酮溶解，加入含有30g异辛酸钠的100mL水溶液，于15°C~20°C 保温搅拌2h，过滤，滤饼40°C以下减压烘干，得浅黄色固体43. 2g，HPLC检测纯度为94. 4%， E异构体含量为0. 852 %，收率为82. 0 %。
[0037] 头孢托仑酯的合成参照US2006/0173175制备：
[0038] 结果：摩尔收率73. 8%，HPLC含量95. 8%，其中头孢妥仑钠未检测到，羟甲基头孢 妥仑匹酯含量为0.34%，A-3异构体含量为0.52%，E异构体含量为1.29%，a-特戊酰基 头孢妥仑匹酯的含量为0. 53%，二聚体的含量为0. 80%。
[0039] 通过对比实施例可见：本发明制备的二异丙胺盐头孢托仑酸中间体对于头孢托仑 酯的制备具有更加优异的效果，杂质更少，产品纯度更高，为制剂的制备提供了更优异的原 料来源。
【主权项】
1. 一种头孢妥仑匹酯的制备方法，其特征在于其包括以下步骤： 1) 避光条件下，将7-ATCA(7-氨基-3-[(Z)-2-(4-甲基-5-噻唑基）乙烯基]-3-头 孢烯-4-羧酸）和AE-活性酯（2-甲氧亚氨基-2-(2-氨基-4-噻唑基）-(Z)-硫代乙酸 苯并噻唑酯）加入到二氯甲烷中，加入催化剂，降温到O~5°C，加入三乙胺，得到头孢妥仑 酸；向溶解有头孢妥仑酸的有机溶剂中加入有机胺的水溶液，析晶得到头孢妥仑酸的有机 胺盐； 2) 头孢托仑酸的有机铵盐在N，N-二甲基甲酰胺中，四丁基溴化铵和碳酸钠存在下与 特戊酸碘甲酯反应，得到头孢妥仑匹酯。2. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于其进一步包括以下优化步骤： 1) 避光条件下，将7-ATCA(7-氨基-3- [ (Z) -2- (4-甲基-5-噻唑基）乙烯基]-3-头孢 烯-4-羧酸）和AE-活性酯（2-甲氧亚氨基-2- (2-氨基-4-噻唑基）-(z)-硫代乙酸苯并 噻唑酯）加入到二氯甲烷中，加入催化剂，降温到O~5°C，加入三乙胺，反应完毕，向反应液 中加入纯水，分液，收集水相用稀盐酸调节PH至3. 5-4. 4,用有机溶剂提取，向有机溶剂提 取液中加入有机胺的水溶液析出固体，得到头孢妥仑酸的有机胺盐。 2) 头孢托仑酸的有机铵盐在N，N-二甲基甲酰胺中，四丁基溴化铵和碳酸钠存在下与 特戊酸碘甲酯反应，反应完毕后，向反应液中滴加硫代硫酸钠水溶液和乙酸乙酯，稀盐酸调 节PH，分出有机层，水层用乙酸乙酯提取，合并有机层，用硫代硫酸钠水溶液洗涤后用碳酸 钠溶液洗涤，活性炭脱色，滤液20°C减压蒸干后加入无水乙醇，析晶得到头孢妥仑匹酯。3. 如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于步骤1)所述的催化剂为4-二甲氨 基吡啶，其用量为7-ATCA摩尔量的5% -10%。4. 如权利要求1或2所述的制备方法，步骤1)所述的有机胺优选为二异丙基乙基胺、 二异丙胺、叔丁基胺、二苄基胺、双环己胺、叔辛胺中的一种或多种。5. 如权利要求4所述的制备方法，步骤1)所述的有机胺优选为二异丙胺。6. 如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于步骤1)所述的有机溶剂优选为乙酸 乙酯，所述有机胺水溶液的加入体积为乙酸乙酯体积的3. 5-4. 5倍。7. 如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于步骤2)所述的头孢托仑酸铵盐、特 戊酸碘甲酯的投料摩尔比为：1:1. 10~1. 30 ;四丁基溴化铵的用量为头孢托仑酸铵盐质量 的8% -12% ;反应温度为-15~-20°C。8. 如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于步骤2)所述的头孢托仑酸铵盐、特 戊酸碘甲酯的投料摩尔比为：1:1. 15~1. 20 ;四丁基溴化铵的用量为头孢托仑酸铵盐质量 的 10% 〇9. 如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于步骤2)所述的pH为5. 8-6. 5。
【专利摘要】本发明属于药物合成领域，具体涉及一种头孢妥仑匹酯的制备方法，该方法包括如下步骤：1)避光条件下，将7-ATCA和AE-活性酯加入到二氯甲烷中，加入催化剂，降温到0～5℃，加入三乙胺，得到头孢妥仑酸；向溶解有头孢妥仑酸的有机溶剂中加入有机胺的水溶液，析晶得到头孢妥仑酸的有机胺盐；2)头孢托仑酸的有机铵盐在N，N-二甲基甲酰胺中，四丁基溴化铵和碳酸钠存在下与特戊酸碘甲酯反应，得到头孢妥仑匹酯。本发明使用头孢托仑酸有机铵盐，有效避免了头孢托仑酸的钠盐不宜储存，稳定性差的缺点，有效的除掉了E构型的异构体；同时优化酯化条件，使得终产品的纯度更高。
【IPC分类】C07D501/24, C07D501/04
【公开号】CN105175432
【申请号】
【发明人】谢娜, 刘英超, 刘桂军
【申请人】山东罗欣药业集团股份有限公司
【公开日】2015年12月23日
【申请日】2015年9月9日