一种头孢妥仑匹酯的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物合成领域，具体涉及一种头孢妥仑匹酯的制备方法。
【背景技术】
[0002] 头孢妥仑匹酯，化学名为：2, 2-二甲基丙酰氧甲基（6R，7R) -7- [ (Z) -2- (2-氨 基-4-噻唑基）-2-甲氧基亚氨乙酰氨基]-3-[(Z)-2-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基）乙 烯基]-8-氧代-5-硫杂-1-氣杂双环[4. 2. 0]辛-2-稀-2-甲酸酯，商品名：美愛克 (Meiact)。由日本明治制果公司开发，于1994年在日本上市，用于治疗革兰阳性菌及革兰 阴性菌引起的感染。
[0003] 经研究表明，头孢妥仑酯对肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、化脓性链球菌、金黄色葡 萄球菌、卡他莫拉菌5大主要致病菌引起的社区获得性呼吸道感染治疗显著。与三代头孢 菌素及喹喏酮、大环内酯类、含酶抑制剂的(6-内酰胺类抗生素相比，头孢妥仑酯对这五大 致病菌，特别是对耐青霉素肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌及一些产酶菌均显示出了卓越的 抗菌活性，具体分子式如下。
[0005] 头孢妥仑匹酯的合成路线众多，如：EP101666, EP175610, W02005016936等。但目 前主要采用US2006/0173175报道的路线，如下所示：
[0007] 以头孢妥仑母核7ATCA与AE-活性酯反应得到头孢托仑酸，加入异辛酸钠成盐得 头孢妥仑钠；头孢妥仑钠与特戊酸碘甲酯下反应，得头孢妥仑匹酯，但此反应得到的产品纯 度不稳定。如：加入异辛酸钠固体反应得到头孢妥仑钠的杂质较多而大，其质量与纯度直接 影响到制备头孢卡品酯的收率与质量。
[0008] 文献为使头孢妥仑钠反应完全，选用了-20°C作为反应温度且增大了特戊酸碘甲 酯的用量（头孢妥仑钠：特戊酸碘甲酯摩尔比=1:2. 1)，此条件下参加反应的头孢妥仑钠 基本没有剩余，但由于所用反应温度太高、特戊酸碘甲酯的用量太大，导致产生的杂质如羟 甲基头孢妥仑匹酯、A_3异构体、E异构体及a-特戊酰基头孢妥仑匹酯、二聚体、开环二聚 体等杂质太大，直接降低了产品的药效和质量，得到的头孢妥仑匹酯产品很难符合药典的 规定。
【发明内容】
[0009] 鉴于上述工艺复杂且杂质较多，发明人经过一系列的研究发现，羟甲基头孢妥仑 匹酯或a-特戊酰基头孢妥仑匹酯、二聚体可能是头孢妥仑酸与特戊酰碘甲酯发生酯化反 应的过程中生成，伯胺基团与特戊酸碘甲酯发生了酰化反应和烷基化反应而分别生成。而 E异构体可能与温度、溶剂、紫外光照射、金属离子等因素有关，这些杂质在存贮过程中会进 一步增大，上述杂质的含量对于头孢妥仑匹酯制剂的有效期有着决定性的因素。
[0010] 出于对上述因素的综合考虑，基于质量源于设计的理论，经过大量的试验，探索出 一种更高效的头孢妥仑匹酯的制备方法，该方法操作简单，产品收率高，质量好，法工艺稳 定，适合工业化生产。
[0011] 本发明采用的技术方案如下：
[0012] -种头孢妥仑匹酯的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
[0013] 1)避光条件下，将7-ATCA(7-氨基-3-[(Z)-2-(4-甲基-5-噻唑基）乙烯 基]-3-头孢烯-4-羧酸）和AE-活性酯（2-甲氧亚氨基-2- (2-氨基-4-噻唑基）-(z)-硫 代乙酸苯并噻唑酯）加入到二氯甲烷中，加入催化剂，降温到〇°C~5°C，加入三乙胺，得到 头孢妥仑酸；向溶解有头孢妥仑酸的有机溶剂中加入有机胺的水溶液，析晶得到头孢妥仑 酸的有机胺盐；
[0014] 2)头孢托仑酸的有机铵盐在N，N-二甲基甲酰胺中，四丁基溴化铵和碳酸钠存在 下与特戊酸碘甲酯反应，得到头孢妥仑匹酯。
[0015] 更进一步的，一种头孢妥仑匹酯的详细制备方法，其特征在于包括以下步骤：
[0016] 1)避光条件下，将7-ATCA(7-氨基-3-[(Z)-2-(4-甲基-5-噻唑基）乙烯 基]-3-头孢烯-4-羧酸）和AE-活性酯（2-甲氧亚氨基-2- (2-氨基-4-噻唑基）-(z)-硫 代乙酸苯并噻唑酯）加入到二氯甲烷中，加入催化剂，降温到〇°C~5°C，加入三乙胺，反应 完毕，向反应液中加入纯水，分液，收集水相用稀盐酸调节pH至3. 5-4. 4,用有机溶剂提取， 向有机溶剂提取液中加入有机胺的水溶液析出固体，得到头孢妥仑酸的有机胺盐；
[0017] 2)头孢托仑酸的有机铵盐在N，N-二甲基甲酰胺中，四丁基溴化铵和碳酸钠存在 下与特戊酸碘甲酯反应，反应完毕后，向反应液中滴加硫代硫酸钠水溶液和乙酸乙酯，稀盐 酸调节PH，分出有机层，水层用乙酸乙酯提取，合并有机层，用硫代硫酸钠水溶液洗涤后用 碳酸钠溶液洗涤，活性炭脱色，滤液20°C减压蒸干后加入无水乙醇，析晶得到头孢妥仑匹 酯。
[0018] 其中：上述所述步骤1)所述的催化剂为4-二甲氨基吡啶，其用量为7-ATCA摩尔 量的 5% -10%。
[0019] 上述所述步骤1)所述的7-ATCA、AE-活性酯活性酯、三乙胺的投料摩尔比例为 1:1. 05 ~I. 10 :1. 4 ~1. 5〇
[0020] 上述所述步骤1)所述的有机溶剂优选为乙酸乙酯，其用量以搅拌条件下能溶解 头孢妥仑酸为准，也可稍微过量，当然大大过量也是允许的，只是析晶过程需要加入水量更 多，优选的有机胺水溶液的加入体积为乙酸乙酯体积的3. 5-4. 5倍。
[0021] 上述所述步骤1)所述的有机胺优选为二异丙基乙基胺、二异丙胺、叔丁基胺、二 苄基胺、双环己胺、叔辛胺中的一种或多种。更优选二异丙胺。令人惊讶的是，有机胺的 加入，不仅仅是成为有机胺盐后，头孢妥仑酸有机胺盐的稳定性增加，在后续反应中杂质更 少，更令人想不到是，得到的头孢妥仑酸有机胺盐几乎是纯Z构型，E构型异构体的量是可 以忽略的程度，这对终产品的纯度是十分有益的。
[0022] 上述所述步骤2)所述的头孢托仑酸铵盐、特戊酸碘甲酯的投料摩尔比为： 1:1. 10~1.30;四丁基溴化铵的用量为头孢托仑酸铵盐质量的8 % -12% ;反应温度 为-15~-20°C。优选地，上述所述步骤2)所述的头孢托仑酸铵盐、特戊酸碘甲酯的投料摩 尔比为：1:1. 15~1. 20,四丁基溴化铵的用量为头孢托仑酸铵盐质量的10%。
[0023] 上述所述步骤2)所述的pH为5. 8-6. 5,pH小于5. 8或大于6. 5,成盐的头孢妥仑 匹酯增加，造成提取困难。
[0024] 本发明的有益效果：本发明路线设计巧妙，尤其是头孢托仑酸铵盐的制备，有效避 免了头孢托仑酸的钠盐等不宜储存，稳定性差的缺点，有效的除掉了E构型的异构体；同时 使得用于后续酯化反应的中温度也是工业化可达到的-15~-20°C，四丁基溴化铵的加入， 优化的物料投入比，使得反应的选择性更好，有效的减少了头孢托仑酸伯胺基团与特戊酸 碘甲酯发生了酰化反应和烷基化反应的可能，使得产品的纯度更高。
【具体实施方式】
[0025] 下面结合试验例及【具体实施方式】对本发明作进一步的详细描述。但不应将此理解 为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本
【发明内容】
所实现的技术均属于本 发明的范围。
[0026] 实施例1
[0027] 室温避光条件下，将 32. 4g(0. 10mol)7-ATCA和 37. 6g(0. 1075mol)AE-活性酯 加入到200ml二氯甲烷中，加入4-二甲氨基吡啶I. 0g，搅拌降温到0°C~5°C，缓慢滴加 14. 6g(0. 145mol)三乙胺，加完后10°C~15°C保温反应，HPLC监测7-ATCA< 0? 5%为反应 完全，反应完毕后，向反应液中加入400ml纯水，搅拌15min，分液，收集水相，水相用二氯甲 烷提取一次后用稀盐酸调节pH至3. 5-4. 4,用1000 ml乙酸乙酯分三次提取，水洗一次，向乙 酸乙酯提取液中加入含有40g二异丙胺的水溶液4000mL，搅拌反应，于5-10°C析出固体，抽 滤真空干燥得微黄色粉末状固体56. 4g，收率92. 8 %;HPLC检测纯度为99. 46 %，E异构体未 检测到；高分辨质谱理论值：607. 1705,实测值：607. 1739NMR(500MHz，D2O) :8. 90 (1H， S),6. 75 (1H,S),6. 77 (1H,d,J= 11. 8Hz),6. 32 (1H,d,J= 11. 6Hz),5. 85 (dd,J1 = 4. 8Hz,J2 =8. 0Hz, 1H), 5. 26 (d,J= 4. 8Hz, 1H), 3. 83 (3H,s), 3. 57 (1H,d,J= 18. 6Hz), 3. 40 (1H,d,J =18. 6Hz)，2. 34 (3H，s)，2. 26 - 2. 18 (m，2H)，I. 19 (d，J= 6. 4Hz，12H，CH3)。
[0028] 室温避光条件下，将60. 8g(0.lmol)头孢妥仑酸二异丙胺加入到300mlN， N-二甲基甲酰胺中，再加入6.Ig(10 % )四丁基溴化铵和碳酸钠5. 3g(0. 05mol)，降温 至卜15~-20°C，加入28. 4g(0. 1175)特戊酸碘甲酯，-15°C~_20°C保温反应，HPLC监测头 孢妥仑钠< 3%视为反应完全，停止反应，向反应液中滴加及2%硫代硫酸钠水溶液140ml 和500ml乙酸乙酯搅拌，滴加稀盐酸调节pH至6. 2,分出有机层，水层用乙酸乙酯提取，合并 有机层，用1%的硫代硫酸钠水溶液洗涤后用2%的碳酸钠溶液洗涤，水洗，活性炭脱色，滤 液20°C减压蒸干，加入无水乙醇，_20°C左右冷冻析晶4h，过滤，滤饼40°C以下减压烘干，得 浅黄色固体58. 2g，收率93. 8 %，HPLC含量99. 20 %，其中头孢妥仑钠未检测