普伐他汀钠药物共晶及其制备方法和用图
【技术领域】
[0001] 本发明属于有机药物共晶技术领域，具体涉及一种普伐他汀钠药物共晶及其制备 方法和用途。
【背景技术】
[0002] 普伐他汀钠，英文名为Pravastatin Sodium，化学名称为{1S_[1 a ( 0 S*，5 S*)， 2a，6a，8MR*)，8aa ]}-1，2,6, 7,8,8a_ 六氢，S，6-三羟基-2-甲基-8-(2-甲 基-1-氧代丁氧基）-1-萘庚酸单钠盐，是3-羟基3-甲基戊二酰辅酶A还原酶（HMG-CoA 还原酶）的竞争性抑制剂，是一种高效调脂药，并能显著减缓动脉粥样硬化进程，可用于高 脂血症、家族性高胆固醇血症。不过，普伐他汀钠属于生物药剂学分类系统（BCS)中的三 类药物，作为固体口服剂型仍存在很多的挑战，如生物利用度低（17% )、高水溶性、低渗透 性，胃酸性环境中不稳定，强引湿性，多晶型（已有至少16种晶型报道），且结晶过程不易控 制等等。因此获得更高活性，质量易控，更好稳定性的药品化合物吸引了各国药品公司的关 注。
[0003]
[0004] 药物共晶，或称多组分晶体，是一类在常温下均为固体的共晶形成物 (cocrystalformer, CCF)和药物活性成分（activepharmaeeuticalingredient, API)，通过 氢键自组装，或者带有饱和性和方向性的非共价键（如芳烃或苯环的范德华力，JT-JT共辄 作用和卤键）组装形成的一种新型结构，各组分之间存在固定的化学计量比。药物共晶结 构中的氢键或其它非共价键的形成不会发生改变分子本身的性质，也不会破坏分子内部固 有的共价键。选择合适的CCF与药物活性成分API组成共晶，往往可以很大程度上改变药 物的各种理化性质及药学性质，如熔点，溶解度，生物利用度，引湿性，化学稳定性等。共晶 能够使药物的固体形态更丰富，尤其是对于无定形、非解离或pKa较低的活性药物成分，共 晶是改变药物固体形态的一种重要手段。近年来共晶技术已成为药物研发的新途径，药物 共晶的合成与性质使其在药物学、生物医学领域显示出了诱人的应用前景。超分子合成子 和合成子竞争是共晶设计的基础。尽管合成子方法很成功，但是还不能准确预测哪些可以 形成共晶，对于是否形成共晶还有其他未知的因素影响。
【发明内容】
[0005]本发明的目的是提供普伐他汀钠药物共晶。
[0006]本发明的再一目的是提供普伐他汀钠药物共晶的制备方法。
[0007]本发明的目的是提供上述普伐他汀钠药物共晶的用途。
[0008] 根据本发明的普伐他汀钠药物共晶，包括各种共晶形成物 (cocrystalformer, CCF)氨基酸、脲类、亲脂性的金刚烧衍生物与普伐他汀钠形成的共晶混 合物。
[0009] 其中，所选共晶形成物（cocrystalformer, CCF)如下所示：
[0010] 氨基酸：组氨酸、赖氨酸、精氨酸、苏氨酸、异亮氨酸、丝氨酸、蛋氨酸、缬氨酸、苯丙 氨酸、天冬氨酸；脲类：硫脲、尿素；金刚烷衍生物：1-金刚烷胺盐酸盐、1-金刚烷甲酸；其 它小分子：糖精、苹果酸。
[0011] 根据本发明的普伐他汀钠药物共晶制备方法包括以下步骤：
[0012]将等摩尔量的普伐他汀钠与CCF分子置于玛瑙研钵中，向其中加入甲醇或水，然 后进行研磨，在研磨的过程中再不断补加甲醇或水，研磨30min，取出，置于真空干燥箱中在 60°C干燥，得到普伐他汀钠药物共晶。
[0013] 为证实共晶化合物的形成，将共晶混合物（GM)和物理混合物（PM，将等摩尔量 的普伐他汀钠与CCF分子混合即得）进行了傅利叶红外光谱（FT-IR)对照，主要考察 与-OH，-NH，-C = 0对应的伸缩振动频率在2500~3400, 1500~1750cm 1范围内的变化， 结果发现赖氨酸、苯丙氨酸、苏氨酸、尿素、硫脲、金刚烷胺的共晶混合物（GM)和物理混合 物（PM)在以上波长范围内有较明显的差异，初步预示了共晶化合物的形成。
[0014] 为对以上结论做进一步证实，还对以上体系的共晶混合物（GM)和物理混合物 (PM)做了粉末衍射（PXRD)对照。共晶混合物（GM)的差热谱图（DSC)也显示出与物理混合 物（PM)和无定形普伐他汀钠完全不同的热力学行为。如普伐他汀钠/金刚烷胺共晶（GM) 只在195. 28°C出现一个尖锐的吸热峰，对应为共晶的熔点，而无定形的普伐他汀钠在达到 熔点173. 17°C前，在96. 46,107. 46°C左右出现较宽的两个吸热峰，143. 13和145. 65°C左右 分别出现一个吸热峰和放热峰。
[0015]粉末引湿后可能发生固相转变，如无水晶体转变成水合晶体，无定形转变成晶体 及多晶型转变，继而可能影响API的体内生物利用度。本发明形成普伐他汀钠的共晶物的 意义也在于降低其引湿性，，为证实形成共晶前后药物引湿性的变化，将制备的共晶样品和 普伐他汀钠分别置于SMS DVS-2仪器中放置15小时，调节相对湿度水平为RH20 %~80 %~ 20%，结果发现形成共晶前后，药品的吸湿性能发生了显著的变化，如赖氨酸和尿素的共晶 引湿性增加，金刚烷胺盐酸盐形成的共晶在70%湿度以下基本不引湿。
[0016] 实验数据表明，以上共晶形成物CCF中，水杨酸、对羟基苯甲酸甲酯、龙胆酸、糖 精、1-金刚烷甲酸均形成了低共熔混合物，不适宜制备固体制剂；而赖氨酸、苯丙氨酸、苏 氨酸、尿素、硫脲、金刚烷胺均形成了特征明显的共晶化合物。
[0017] 为解决现有普伐他汀钠制剂的缺陷，本发明利用晶体工程策略，结合普伐他汀钠 结构中存在的羟基和羰基的给受体基团的特点，用溶剂辅助研磨法，能够促进形成共晶的 动力学优势，提高固体分子间的移动性，加快共晶生成速率。合成共晶的过程中不需要考虑 活性药物成分和配体的溶解度问题，同时避免了单一组分溶剂化物生成的情况，而且液体 助导研磨溶剂使用量少，实验制备时间短，是一种绿色的制备方法。
【附图说明】
[0018] 图1-1为普伐他汀钠/赖氨酸共晶（GM)和物理混合物（PM)的IR谱图；
[0019] 图1-2为普伐他汀钠/赖氨酸共晶（GM)和物理混合物（PM)的PXRD谱图；
[0020]图1-3为普伐他汀钠/赖氨酸共晶（GM)的DVS图；
[0021] 图2-1为普伐他汀钠/苯丙氨酸共晶（GM)和物理混合物（PM)的IR谱图；
[0022] 图2-2为普伐他汀钠/苯丙氨酸共晶（GM)和物理混合物（PM)的PXRD谱图；
[0023] 图3-1为普伐他汀钠/苏氨酸共晶（GM)和物理混合物（PM)的IR谱图；
[0024] 图3-2为普伐他汀钠/苏氨酸共晶（GM)和物理混合物（PM)的PXRD谱图；
[0025] 图4-1为普伐他汀钠/尿素共晶（GM)和物理混合物（PM)的IR谱图；
[0026] 图4-2为普伐他汀钠/尿素共晶（GM)和物理混合物（PM)的PXRD谱图；
[0027]图4-3为普伐他汀钠/尿素共晶（GM)的DVS图；
[0028] 图5-1为普伐他汀钠/硫脲共晶（GM)和物理混合物（PM)的IR谱图；
[0029] 图5-2为普伐他汀钠/硫脲共晶（GM)和物理混合物（PM)的PXRD谱图；
[0030] 图5-3为普伐他汀钠/硫脲共晶（GM)的DVS图；
[0031] 图6-1为普伐他汀钠/金刚烷胺共晶（GM)和物理混合物（PM)的IR谱图；
[0032] 图6-2为普伐他汀钠/金刚烷胺共晶（GM)和物理混合物（PM)的PXRD谱图；
[0033] 图6-3为普伐他汀钠/金刚烷胺共晶（GM)和物理混合物（PM)的DSC曲线；
[0034] 图6-4为普伐他汀钠/金刚烷胺共晶（GM)的DVS图；
[0035] 图7为普伐他汀钠的DSC曲线。
【具体实施方式】
[0036] 以下结合实施例对本发明的【具体实施方式】作进一步详细说明。本发明所涉及的检 测仪器如下：
[0037]傅利叶红外光谱（FT-IR) :PerkinElmer Spectrum IOOSpectrometer，常温，KBr 压片，波长4, 000~450cm1.
[0038] 粉末衍射仪（PXRD) :Rigaku D/max-2550, CuKa辐射，石墨单色器?
[0039]热重分析仪：Mettler Toledo TGA/DSC 1/LF/850,温度 30-300°C，升温速率 IOK/ min，保护氮气 50.0 mL/min.
[0040]差示扫描量热计（DSC) :Mettler Toledo DSC1/500/367,温度 30-300°C，升温速率 10K/min，保护氮气 50.0 mL/min.
[0041]动态水分吸附