测定仪（Dynamic Vapour Sorption DVS) :SMS DVS-2
[0042] 实施例1
[0043] 将等摩尔量的普伐他汀钠与以下CCF分子置于玛瑙研钵中，向其中加入甲醇或 水，然后进行研磨，在研磨的过程中再不断补加甲醇或水，研磨30min，取出，置于真空干燥 箱中在60°C干燥，得到普伐他汀钠药物共晶。
[0044] CCF分子：氨基酸：组氨酸、赖氨酸、精氨酸、苏氨酸、异亮氨酸、丝氨酸、蛋氨酸、缬 氨酸、苯丙氨酸、天冬氨酸；脲类：硫脲、尿素；金刚烷衍生物：1-金刚烷胺盐酸盐、1-金刚 烷甲酸；其它小分子：糖精、苹果酸。
[0045] 为证实共晶化合物的形成，将共晶混合物（GM)和物理混合物（PM，将等摩尔量 的普伐他汀钠与CCF分子混合即得）进行了傅利叶红外光谱（FT-IR)对照，主要考察 与-OH，-NH，-C = O对应的伸缩振动频率在2500~3400, 1500~1750cm 1范围内的变化， 结果发现赖氨酸、苯丙氨酸、苏氨酸、尿素、硫脲、金刚烷胺的共晶混合物（GM)和物理混合 物（PM)在以上波长范围内有较明显的差异，初步预示了共晶化合物的形成。
[0046] 为对以上结论做进一步证实，还对以上体系的共晶混合物（GM)和物理混合物 (PM)做了粉末衍射（PXRD)对照，得到各体系的共晶特征峰如下：
[0047] 普伐他汀钠/赖氨酸共晶（GM)的的X射线衍射图谱，以衍射角2 0 ° ±0. 1表示 为 17. 940, 19. 419, 19. 760, 25. 660, 20. 362, 22. 080, 17. 279, 16. 760, 27. 160, 23. 840.
[0048] 普伐他汀钠/赖氨酸物理混合物（PM)的的X射线衍射图谱，以衍射角2 0 ° ±0. 1 表示为 17. 160, 20. 000, 18. 040, 11. 800, 8. 680, 10. 161，20. 480, 22. 680, 4. 040, 24. 341.
[0049] 普伐他汀钠/苯丙氨酸共晶（GM)的的X射线衍射图谱，以衍射角2 0 ° ±0. 1表 示为 22. 640, 5. 621，20. 519, 17. 780, 16. 498, 17. 298, 18. 300, 19. 481，34. 280, 28. 440.
[0050] 普伐他汀钠/苯丙氨酸物理混合物（PM)的的X射线衍射图谱，以衍射角 2 9 ° ±0. 1 表示为 5. 720, 17. 040, 22. 759, 17. 840, 22. 421，19. 980, 16. 700, 16. 220, 18. 61 9, 4. 019.
[0051] 普伐他汀钠/苏氨酸共晶（GM)的的X射线衍射图谱，以衍射角2 0 ° ±0. 1表示 为 20. 580, 22. 770, 16. 440, 29. 559, 21. 641，18. 320, 17. 241，23. 880, 15. 920, 35. 059.
[0052] 普伐他汀钠/苏氨酸物理混合物（PM)的的X射线衍射图谱，以衍射角2 0 ° ±0. 1 表示为 26. 161，17. 160, 13. 159, 12. 999, 16. 080, 19. 900, 3. 959, 28. 641，22. 440, 10. 060.
[0053] 普伐他汀钠/尿素共晶（GM)的的X射线衍射图谱，以衍射角2 0 ° ±0. 1表示为 22. 060, 16. 880, 6. 120, 9. 660, 19. 339, 24. 421，3. 540, 29. 140, 35. 341，31. 500.
[0054] 普伐他汀钠/尿素物理混合物（PM)的的X射线衍射图谱，以衍射角2 0 ° ±0. 1 表示为 17. 060, 21. 660, 35. 480, 19. 820, 16. 081，22. 299, 11. 640, 10. 000, 3. 900, 7. 199.
[0055] 普伐他汀钠/硫脲共晶（GM)的的X射线衍射图谱，以衍射角2 0 °±0.1表示为 19. 600, 20. 580, 17. 180, 17. 779, 28. 720, 28. 201, 18. 780, 25. 299, 18. 301, 22. 563.
[0056] 普伐他汀钠/硫脲物理混合物（PM)的的X射线衍射图谱，以衍射角2 0 ° ±0. 1 表示为 19. 899, 23. 220, 17. 100, 17. 280, 16. 199, 16. 001，10. 080, 3. 922, 8. 562, 7. 240.
[0057] 普伐他汀钠/金刚烷胺共晶（GM)的的X射线衍射图谱，以衍射角2 0 ° ±0. 1表 示为 15. 200, 31. 599, 18. 780, 17. 400, 20. 740, 45. 300, 9. 800, 12. 380, 17. 860, 19. 860.
[0058] 普伐他汀钠/金刚烷胺物理混合物（PM)的的X射线衍射图谱，以衍射角 2 9 ° ±0. 1 表示为 18. 240, 16. 040, 17. 240, 18. 660, 27. 460, 20. 080, 24. 320, 11. 860, 14. 2 20, 21. 560.
[0059] 共晶混合物（GM)的差热谱图（DSC)也显示出与物理混合物（PM)和无定形普伐 他汀钠完全不同的热力学行为。如普伐他汀钠/金刚烷胺共晶（GM)只在195. 28°C出现一 个尖锐的吸热峰，对应为共晶的熔点，而无定形的普伐他汀钠在达到熔点173. 17°C前，在 96. 46,107. 46°C左右出现较宽的两个吸热峰，143. 13和145. 65°C左右分别出现一个吸热 峰和放热峰。
[0060] 实验数据表明，以上共晶形成物CCF中，水杨酸、对羟基苯甲酸甲酯、龙胆酸、糖 精、1-金刚烷甲酸均形成了低共熔混合物，不适宜制备固体制剂；而赖氨酸、苯丙氨酸、苏 氨酸、尿素、硫脲、金刚烷胺均形成了特征明显的共晶化合物。
[0061] 药物引湿性测定
[0062] 粉末引湿后可能发生固相转变，如无水晶体转变成水合晶体，无定形转变成晶体 及多晶型转变，继而可能影响API的体内生物利用度。本发明形成普伐他汀钠的共晶物的 意义也在于降低其引湿性，为证实形成共晶前后药物引湿性的变化，将制备的共晶样品和 普伐他汀钠分别置于SMS DVS-2仪器中放置15小时，调节相对湿度水平为RH20 %~80 %~ 20%，结果发现形成共晶前后，药品的吸湿性能发生了显著的变化，如赖氨酸和尿素的共晶 引湿性增加，金刚烷胺盐酸盐形成的共晶在70%湿度以下基本不引湿。
[0063]
【主权项】
1. 一种普伐他汀钠的药物共晶，其特征在于，所述普伐他汀钠的药物共晶包括共晶形 成物与活性组分普伐他汀钠，其中，所述共晶形成物为氨基酸、脲类、金刚烷衍生物或其它 小分子化合物。2. 根据权利要求1所述的普伐他汀钠的药物共晶，其特征在于，所述共晶形成物为赖 氨酸、苯丙氨酸、苏氨酸、尿素、硫脲、或金刚烷胺。3. -种制备权利要求1所述的普伐他汀钠的药物共晶的方法，其特征在于，将等摩尔 量的普伐他汀钠与共晶形成物混合，加入甲醇或水，然后进行研磨，在研磨的过程中再不断 补加甲醇或水，研磨30min，取出，置于真空干燥箱中在60°C干燥，得到普伐他汀钠药物共 晶。4. 根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述共晶形成物为赖氨酸、苯丙氨酸、苏 氨酸、尿素、硫脲、或金刚烷胺。5. 权利要求1所述的普伐他汀钠的药物共晶在制备用于调脂、减缓动脉粥样硬化进 程、治疗高脂血症、或家族性高胆固醇血症的药物中的应用。
【专利摘要】本发明属于有机药物共晶技术领域，具体涉及一种普伐他汀钠药物共晶及其制备方法和用途。所述普伐他汀钠的药物共晶包括共晶形成物与活性组分普伐他汀钠，其中，所述共晶形成物为氨基酸、脲类、金刚烷衍生物或其它小分子化合物。结果发现形成共晶前后，药品的吸湿性能发生了显著的变化，如赖氨酸和尿素的共晶引湿性增加，金刚烷胺盐酸盐形成的共晶在70％湿度以下基本不引湿。
【IPC分类】C07C69/33, C07C229/26, C07C211/38, C07C273/16, C07C209/86, C07C227/42, C07C335/02, A61P3/06, C07C229/22, C07C229/36, A61P9/10, C07C67/52
【公开号】CN105175263
【申请号】
【发明人】张娜, 武香香, 吕扬, 何兰, 杨化新
【申请人】中国食品药品检定研究院
【公开日】2015年12月23日
【申请日】2015年9月28日