到256g淡黄色环丙贝特产品（V )，收率90%，总收率80%。
[0059] 产物经 HPLC 表征，HPLC 纯度为 99. 81 %。
[0060] 实施例2 :
[0061] -种合成环丙贝特的新方法，以对羟基苯甲醛为起始原料，经缩合脱羧、醚化、成 环、醇解的过程得到环丙贝特，其具体步骤包括：
[0062] (1)对羟基苯乙烯（II )的制备
[0063] 向IL的反应瓶中加入150g对羟基苯甲醛，154g丙二酸，550mL甲苯，和9g吡咯 烷，加热至150°C反应6h (TLC监测）。反应完全后，将反应液降至室温，减压浓缩干DMF。向 残留物中加入550mL乙酸乙酯和150mL水稀释，在冰浴下用2mol/L稀盐酸调节至3-4。分 液，有机相用250mL 2mol/L碳酸钠水溶液溶剂洗涤1次，250mL水洗涤1次，最后用250mL 饱和食盐水洗涤1次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液，减压蒸馏得到137g对羟基苯乙烯， 收率93%。
[0064] (2)醚化产物（III)的制备
[0065] 在IL的三口瓶中加入133g对羟基苯乙烯（II )以及550mL乙腈。然后加入165g 碳酸钾，搅拌下缓慢滴入180. 3g 2-氯异丁酸乙酯。反应混合液在室温下继续搅拌过夜 (TLC监测）。反应完全后，反应液静置，过滤，滤饼用IOOmL乙腈洗涤3次，合并滤液，减压 浓缩乙腈。浓缩残留物加入500mL乙酸乙酯溶解，依次用IOOmL水洗2次，饱和食盐水洗1 次，乙酸乙酯相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得淡黄色液体，粗品245g，收率95 %，直接用 于下一步反应。
[0066] (3)环化产物（IV )的制备
[0067] 将上述的233g中间体（III)溶于1000 mL氯仿中，往反应体系中加入35. 5g氢氧 化钠固体，同时加入8. Og十二烷基三甲基氯化铵作为相转移催化剂，在搅拌下，往反应体 系中缓慢且分次滴加已经配好的冷却的50 % NaOH水溶液（含98g NaOH)，反应混合液在室 温下搅拌12h(TLC监测）。反应完全后，分液，水相再用1500mL二氯甲烷萃取2次，合并有 机相，依次用150mL水洗涤2次，饱和食盐水洗涤1次。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓 缩得292g环化产物粗品（IV )，收率93%，直接用于下一步反应。
[0068] 环丙贝特（V)的制备
[0069] (4)将上述的283g环化产物粗品溶于500mL甲醇中，一次性加入已经配好的氢氧 化钠水溶液（42. 5g氢氧化钠溶于178mL水中），反应混合液室温搅拌30min (TLC监测）。 反应完全后，减压浓缩乙醇。将浓缩残留物冷却至T < KTC，缓慢滴加浓盐酸酸化至pH = 3-4。用200mL乙酸乙酯萃取3次，合成有机相，用150mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干 燥，过滤，浓缩，得环丙贝特粗品。将环丙贝特粗品用用Sg活性炭脱色，用甲苯200ml，正己 烷300ml的混合溶剂重结晶2次，得到232g淡黄色环丙贝特产品（V )，收率90%，总收率 74%〇
[0070] 产物经 1H-NMkHPLC 表征，HPLC 纯度为 99. 76 %。
[0071] 实施例3
[0072] -种合成环丙贝特的新方法，以对羟基苯甲醛为起始原料，经缩合脱羧、醚化、成 环、醇解的过程得到环丙贝特，其具体步骤包括：
[0073] (1)对羟基苯乙烯（II )的制备
[0074] 将130Kg对羟基苯甲醛和165Kg丙二酸溶解在600Kg DMF中，将混合液抽入1000L 不锈钢反应斧中，开启机械搅拌，然后抽入7. 8Kg乙二胺。蒸汽加热至150°C反应6h(HPLC 监测）。反应完全后，关闭蒸汽，通循环水降至室温，减压回收DMF。向浓缩斧中加入500L乙 酸乙酯和100L水稀释，缓慢滴加2mol/L稀盐酸调节pH至3-4。分液，有机相用200L 2mol/ L碳酸钠水溶液溶剂洗涤1次，200L水洗涤1次，最后用200L饱和食盐水洗涤1次，无水硫 酸钠干燥，过滤，浓缩滤液，减压蒸馏得到125Kg对羟基苯乙烯，收率98% ;
[0075] (2)醚化产物（III )的制备
[0076] 在1000L的反应釜中抽入120Kg对羟基苯乙烯（II )以及600Kg乙腈。开启机械 搅拌，然后分批加入371. 6Kg碳酸铯，加毕，向反应釜中缓慢滴加206. 3Kg 2-溴异丁酸甲 酯。反应混合液在室温下继续搅拌12h(HPLC监测）。反应完全后，反应液静置，垫IOkg硅 藻土过滤，滤饼用IOOKg乙腈洗涤3次，合并滤液，减压回收乙腈。向浓缩斧中抽入500Kg 乙酸乙酯溶解，依次用IOOKg水洗2次，饱和食盐水洗1次，减压浓缩乙酸乙酯得淡黄色液 体，粗品219Kg，收率99%，直接用于下一步反应。
[0077] (3)环化产物（IV )的制备
[0078] 在1000L反应斧中抽入上述的215Kg中间体（III)以及650Kg氯仿，开启机械搅 拌，通冷冻液冷却至0-5°C，分批往反应斧中加入35. 5Kg氢氧化钠固体，同时加入6. OKg四 丁基溴化铵。在0-5°C下往反应釜中缓慢且分次滴加已经配好的冷却的50 % NaOH水溶液 (含150Kg NaOH)，约2-3h滴完。放掉冷冻液，缓慢升温至室温反应12h (HPLC监测）。反应 完全后，分液，水相再用200Kg二氯甲烷萃取2次，合并有机相，依次用200Kg水洗涤2次， 饱和食盐水洗涤1次。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得285Kg环化产物粗品（IV )， 收率97%，直接用于下一步反应。
[0079] (4)环丙贝特（V )的制备
[0080] 在1000L反应斧中抽入上述的274Kg环化产物粗品以及500Kg乙醇，开启机械搅 拌，一次性抽入已经配好的氢氧化钠水溶液（41Kg氢氧化钠溶于200Kg水中），室温反应 30min(HPLC监测）。反应完全后，减压浓缩乙醇。将浓缩斧冷却至T < 10°C，缓慢滴加浓盐 酸酸化至pH = 3-4。水相用200Kg乙酸乙酯萃取3次，合成有机相，用200Kg饱和食盐水洗 涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得环丙贝特粗品。将环丙贝特粗品用用IOKg活性炭脱色， 200Kg甲苯和200Kg的正己烷混合溶剂重结晶得到260Kg淡黄色环丙贝特产品（V )，收率 91%，总收率86%。
[0081]产物经1H-NMkHPLC表征，HPLC纯度为99. 79%。
【主权项】
1. 一种合成环丙贝特的新方法，其特征在于，以对羟基苯甲醛为起始原料，经缩合脱 羧、醚化、成环、醇解的过程得到环丙贝特，其具体步骤包括： (1) 在溶剂下，对羟基苯甲醛（I)与丙二酸在碱性催化剂下发生缩合脱羧反应，得到对 羟基苯乙烯（II)。 (2) 对羟基苯乙烯（II)在碱的作用下与2-卤代异丁酸酯反应得到醚化产物（III)。 (3) 醚化产物（III)与氯仿在碱性条件下，在相转移催化剂的作用下发生环化反应得到 环化产物（IV)。 (4) 环化产物（IV)在碱溶液中醇解，然后酸化，经重结晶得到环丙贝特（V)。2. 根据权利要求1所述的合成环丙贝特的新方法，其特征在于，反应步骤（1)中，所述 溶剂选自甲苯，氯苯，DMF，DMA，DMSO中的一种，优选DMF。3. 根据权利要求1所述的合成环丙贝特的新方法，其特征在于，反应步骤（1)中，所述 碱性催化剂选自二乙胺，吡咯烷中的一种，优选二乙胺。4. 根据权利要求1所述的合成环丙贝特的新方法，其特征在于：反应步骤（2)中，所 述碱选自碳酸铯，碳酸钾，碳酸钠，氢氧化钠，氢氧化钾，三乙胺，DBU中的一种，优选碳酸铯； 所述碱与对羟基苯乙烯的摩尔比优选为1:1-2:1。5. 根据权利要求1所述的合成环丙贝特的新方法，其特征在于：反应步骤（3)中，所述 的碱选自碳酸钠，碳酸钾，氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸铯，甲醇钠，乙醇钠，三乙胺，吡啶中的 一种，优选氢氧化钠；所述碱与醚化产物（III)的摩尔比优选为6. 根据权利要求1所述的合成环丙贝特的新方法，其特征在于：反应步骤（3)中，所 述相转移催化剂选自苄基三乙基氯化铵，四丁基溴化铵，四丁基氯化铵，四丁基硫酸氢铵， 三辛基甲基氯化铵，十二烷基三甲基氯化铵，十四烷基三甲基氯化铵，18冠6,15冠5,环糊 精中的一种，优选四丁基溴化铵；所述相转移催化剂的用量优选为醚化产物（III)重量的 1% -10%〇7. 根据权利要求1所述的合成环丙贝特的新方法，其特征在于：反应步骤（4)中，所述 的碱溶液选自碳酸钠水溶液，碳酸钾水溶液，氢氧化钠水溶液，氢氧化钾水溶液，碳酸钠水 溶液，碳酸铯水溶液中的一种，优选氢氧化钠水溶液，所述碱与环化产物（IV)的摩尔比优 选为 1:1-5:1。8. 根据权利要求1所述的合成环丙贝特的新方法，其特征在于：反应步骤（4)中，所述 酸化时采用的酸选自盐酸，硫酸，磷酸，醋酸中的一种；优选盐酸。9. 根据权利要求1所述的合成环丙贝特的新方法，其特征在于：反应步骤（4)中，所述 醇解时的醇选自乙醇，甲醇，异丙醇，正丙醇中的至少一种，优选乙醇。10. 根据权利要求1所述的合成环丙贝特的新方法，其特征在于：反应步骤（4)中，所 述重结晶时采用的溶剂选自正己烷，甲苯，石油醚，环己烷中的至少一种，优选甲苯和正己 烧混合溶剂，进一步优选甲苯和正己烧的体积比为比例优选为1:1-1:10。
【专利摘要】本发明公开了一种合成环丙贝特的新方法其具体步骤包括：对羟基苯甲醛(I)与丙二酸在碱性催化剂下发生缩合脱羧反应，得到对羟基苯乙烯(Ⅱ)、对羟基苯乙烯(Ⅱ)在碱的作用下与2-卤代异丁酸酯反应得到醚化产物(Ⅲ)、醚化产物(Ⅲ)与氯仿在碱性条件下，在相转移催化剂的作用下发生环化反应得到环化产物(Ⅳ)、环化产物(Ⅳ)在碱溶液中醇解、酸化，经重结晶得到环丙贝特(Ⅴ)；本发明的方法合成步骤短，工业化操作简单方便，条件温和易控，几乎没有发生爆炸等事故的可能，操作安全，后处理方便，工艺稳定，易于规模化工业化生产，且整个反应过程中仅用到常规的酸碱和溶剂，成本低廉，环境友好，并且收率提高了15％以上。
【IPC分类】C07C59/72, C07C51/09
【公开号】CN105175250
【申请号】
【发明人】袁伟成, 余斌, 赵建强, 陈明丰, 徐小英, 周鸣强, 祝云明, 刘斌
【申请人】浙江耐司康药业有限公司, 成都丽凯手性技术有限公司
【公开日】2015年12月23日
【申请日】2015年10月28日