一种合成环丙贝特的新方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物合成技术领域，特别涉及一种合成环丙贝特的新方法。
【背景技术】
[0002] 环丙贝特（ciprofibrate)，又名氯环丙妥明，化学名为2-[4_(2, 2-二氯环丙基） 苯氧基]-2-甲基丙酸，是法国赛诺菲（Synthelabo)公司于1985年研发的一种降血脂药 物，其结构式如下：
[0003]
[0004] 目前合成环丙贝特的方法主要有以下报道：
[0005] 在0附238324(：中公开了一种以苯乙烯或（2,2-二氯环丙基）苯为原料，经 Friedel-Crafts反应、Baeyer- V illiger氧化、水解得到对羟基-2, 2-二氯环丙基苯，然 后再与溴代异丁酸甲酯缩合，最后在碱性条件下水解得到环丙贝特，总收率56% (以苯乙 稀计）。该方法在Friedel-Crafts酰基时涉及邻对位的选择性问题，且反应中要用到大量 的三氯化铝，环境污染严重。而在Baeyer-V illiger重排时需要用到大量的过氧酸，工业 化存在较大的安全隐患。
[0007] CN103709030中报道了一种环丙贝特的制备方法，其反应路线如下。该合成路线在 4-羟基苯甲醛与丙二酸缩合时需要使用吡啶做溶剂，毒性比较大，且要经过一步上保护与 脱保护，并且脱保护基时要用到昂贵的钯碳，成本高。最关键的是，在BargelIini reaction 时容易发生爆炸，工业化风险很大。
[0008]
[0009] CN103613498报道了以苯乙烯为起始原料合成环丙贝特的方法，其合成路线如
下。该合成方法与前面专利CN1238324C合成方法类似，只是采用不同取代基的酰氯进行 Friedel-Crafts酰基化反应，同时将Baeyer- V illiger重排时所需要的双氧水用过氧化 脲代替，使反应更加温和可控。但该合成路线同样存在选择性、反应安全性等缺点。
[0011] 专利CN103373916报道了一种以对羟基苯乙烯为起始原料合成环丙贝特的方 法。虽然该方法只需要两步反应就能得到环丙贝特产品，合成周期短，但在Bargellini reaction时容易发生爆炸，工业化风险很大，且对羟基苯乙烯价格昂贵，不易工业化。
[0012]
[0013] US4053636公开了一种以（2, 2-二氯环丙基）苯为原料的环丙贝特的合成方法，该 方法以（2, 2-二氯环丙基）苯为原料，经硝化、还原、重氮化、水解得到对羟基-2, 2-二氯环 丙基苯，然后再与溴代异丁酸甲酯缩合，最后在碱性条件下水解得到环丙贝特。该方法在硝 化步存在邻对位选择性问题，且硝化及重氮化反应用到大量的硝酸，环境污染严重。
[0014]
[0015] 文献Herbert Oelschlager Arch. Pharm. 1988, 321，953-954报道了 以对甲氧基苯 乙烯为原料，经环丙化、保护、缩合、水解得到环丙贝特。该方法原料较贵，且BBr3S 挥发、稳定性差，工业上不易操作，不易大规模工业化。
[0016]
【发明内容】
[0017] 本发明的发明目的在于：提供一种新的环丙贝特的合成方法，以解决上述问题。
[0018] 本发明采用的技术方案是这样的：一种合成环丙贝特的新方法，以对羟基苯甲醛 为起始原料，经缩合脱羧、醚化、成环、醇解的过程得到环丙贝特，其具体步骤包括：
[0019] (1)在溶剂下，对羟基苯甲醛（I)与丙二酸在碱性催化剂下发生缩合脱羧反应，得 到对羟基苯乙烯（II )。
[0020] (2)对羟基苯乙烯（II )在碱的作用下与2-卤代异丁酸酯反应得到醚化产物 (III ) 〇
[0021] (3)醚化产物（III)与氯仿在碱性条件下，在相转移催化剂的作用下发生环化反应 得到环化产物（IV )。
[0022] (4)环化产物（IV )在碱溶液中醇解，然后酸化，经重结晶得到环丙贝特（V )。
[0023] 其反应路径如下：
[0025] 作为优选的技术方案，反应步骤（1)中，所述溶剂选自甲苯，氯苯，DMF，DMA，DMSO 中的一种；
[0026] 进一步优选DMF，选用DMF可以使反应的收率更高。
[0027] 作为优选的技术方案，反应步骤（1)中，所述碱性催化剂选自二乙胺，吡咯烷中的 一种；
[0028] 进一步优选二乙胺，选用二乙胺，毒性更小，反应收率更高。
[0029] 作为优选的技术方案：反应步骤（2)中，所述碱选自碳酸铯，碳酸钾，碳酸钠，氢氧 化钠，氢氧化钾，三乙胺，DBU中的一种；
[0030] 进一步优选碳酸铯，使用碳酸铯可以得到更高收率。
[0031] 所述碱与对羟基苯乙烯的摩尔比优选为1:1-2:1。
[0032] 作为优选的技术方案：反应步骤（3)中，所述的碱选自碳酸钠，碳酸钾，氢氧化钠， 氢氧化钾，碳酸铯，甲醇钠，乙醇钠，三乙胺，吡啶中的一种；
[0033] 进一步优选氢氧化钠，选用氢氧化钠价格便宜、易得，收率更高，成本更低。
[0034] 所述碱与醚化产物（III)的摩尔比优选为1:1-5:1。
[0035] 作为优选的技术方案：反应步骤（3)中，所述相转移催化剂选自苄基三乙基氯化 铵，四丁基溴化铵，四丁基氯化铵，四丁基硫酸氢铵，三辛基甲基氯化铵，十二烷基三甲基氯 化铵，十四烷基三甲基氯化铵，18冠6,15冠5,环糊精中的一种；
[0036] 进一步优选四丁基溴化铵；选用四丁基溴化铵收率更高。
[0037] 所述相转移催化剂的用量优选为醚化产物（III)重量的1% -10%。
[0038] 作为优选的技术方案：反应步骤（4)中，所述的碱溶液选自碳酸钠水溶液，碳酸钾 水溶液，氢氧化钠水溶液，氢氧化钾水溶液，碳酸钠水溶液，碳酸铯水溶液中的一种；
[0039] 进一步优选氢氧化钠水溶液，可以得到更高的收率。
[0040] 所述碱与环化产物（IV )的摩尔比优选为1:1-5:1。
[0041] 作为优选的技术方案：反应步骤（4)中，所述酸化时采用的酸选自盐酸，硫酸，磷 酸，醋酸中的一种；
[0042] 进一步优选盐酸，使用盐酸便宜，后处理方便。
[0043] 作为优选的技术方案：反应步骤（4)中，所述醇解时的醇选自乙醇，甲醇，异丙醇， 正丙醇中的至少一种；
[0044] 进一步优选乙醇，选用乙醇容易回收，廉价，反应效果好。
[0045] 作为优选的技术方案：反应步骤（4)中，所述重结晶时采用的溶剂选自正己烷，甲 苯，石油醚，环己烷中的至少一种，优选甲苯和正己烷混合溶剂，进一步优选甲苯和正己烷 的体积比为比例优选为1:1-1:10。
[0046] 综上所述，由于采用了上述技术方案，本发明的有益效果是：本发明为环丙贝特 提供了一条全新的合成路线，本发明的方法合成步骤短，工业化操作简单方便，条件温和易 控，几乎没有发生爆炸等事故的可能，操作安全，后处理方便，工艺稳定，易于规模化工业化 生产，且整个反应过程中仅用到常规的酸碱，以及常规的溶剂，且有机溶剂还能够回收套 用，成本低廉，环境友好。且与现有技术相比，收率提高了 15%以上。
【具体实施方式】
[0047] 下面对本发明作详细的说明。
[0048] 为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明 进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于 限定本发明。
[0049] 实施例1:
[0050] -种合成环丙贝特的新方法，以对羟基苯甲醛为起始原料，经缩合脱羧、醚化、成 环、醇解的过程得到环丙贝特，其具体步骤包括：
[0051] (1)对羟基苯乙烯（II)的制备
[0052] 向IL的反应瓶中加入130g对羟基苯甲醛，165g丙二酸，600mL DMF，和7. 8g二乙 胺，加热至150°C反应6h (TLC监测）。反应完全后，将反应液降至室温，减压浓缩干DMF。向 残留物中加入500mL乙酸乙酯和IOOmL水稀释，在冰浴下用2mol/L稀盐酸调节至3-4。分 液，有机相用200mL 2mol/L碳酸钠水溶液溶剂洗涤1次，200mL水洗涤1次，最后用200mL 饱和食盐水洗涤1次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液，减压蒸馏得到121g对羟基苯乙烯， 收率95% ;
[0053] (2)醚化产物（III)的制备
[0054] 在IL的三口瓶中加入120g对羟基苯乙烯（II )以及600mL乙腈。然后加入 371. 6g碳酸铯，搅拌下缓慢滴入206. 3g 2-溴异丁酸甲酯。反应混合液在室温下继续搅拌 过夜（TLC监测）。反应完全后，反应液静置，过滤，滤饼用IOOmL乙腈洗涤3次，合并滤液， 减压浓缩乙腈。浓缩残留物加入500mL乙酸乙酯溶解，依次用IOOmL水洗2次，饱和食盐水 洗1次，乙酸乙酯相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得淡黄色液体，粗品215g，收率98%，直 接用于下一步反应。
[0055] (3)环化产物（IV )的制备
[0056] 将上述的215g中间体（III)溶于600mL氯仿中，往反应体系中加入35. 5g氢氧化 钠固体，同时加入6. Og四丁基溴化铵作为相转移催化剂，在搅拌下，往反应体系中缓慢且 分次滴加已经配好的冷却的50% NaOH水溶液（含150g NaOH)，反应混合液在室温下搅拌 过夜（TLC监测）。反应完全后，分液，水相再用200mL二氯甲烷萃取2次，合并有机相，依次 用200mL水洗涤2次，饱和食盐水洗涤1次。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得280g 环化产物粗品（IV)，收率95%，直接用于下一步反应。
[0057] (4)环丙贝特（V )的制备
[0058] 将上述的274g环化产物粗品溶于500mL乙醇中，一次性加入已经配好的氢氧化钠 水溶液（41g氢氧化钠溶于200mL水中），反应混合液室温搅拌30min (TLC监测）。反应完全 后，减压浓缩乙醇。将浓缩残留物冷却至T彡KTC，缓慢滴加浓盐酸酸化至pH = 3-4。用 200mL乙酸乙酯萃取3次，合成有机相，用200mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓 缩，得环丙贝特粗品。将环丙贝特粗品用用IOg活性炭脱色，200ml甲苯和200ml的正己烷 混合溶剂重结晶得