0027] 本发明的药物组合物可作为治疗骨关节炎的临床药物，在本发明的药物组合物中 补骨脂甲素和非酱体抗炎药具有协同治疗效果，可显著缓解骨关节炎患者常见的症状，增 强对软骨细胞增殖的促进作用，从根本上治疗关节炎的主要症状，起到标本兼治的作用。在 药物代谢方面，补骨脂甲素可显著延长组合物中非酱体抗炎药的代谢半衰期、延长非酱体 抗炎药在体内的驻留时间，同时提高其血药浓度，从而发挥更加长效的镇痛抗炎作用。因 此，本发明所述药物组合物中非酱体抗炎药的有效剂量低于非酱体抗炎药单独使用的剂 量，进而减少了非酱体抗炎药引发的胃肠副作用，有望改善患者的生活质量。与目前临床已 有的骨关节炎治疗药物相比，本发明所述药物组合在治疗效果和安全性上都有明显优势， 具有广阔的应用前景。
【附图说明】
[0028] 图IA为补骨脂甲素对人葡萄糖醒酸转移酶UGTlAl催化舒林酸葡萄糖醒酸化的抑 制曲线；
[0029] 图IB为补骨脂甲素对人葡萄糖醒酸转移酶UGTlAl催化氣比洛芬葡萄糖醒酸化的 抑制曲线；
[0030] 图2为补骨脂甲素与非酱体抗炎药洛索洛芬钢在不同质量配比下形成的药物组 合物对大鼠足后肢肿胀度（％)的影响图；
[0031] 图3为本发明实施例3制备的药物组合物对骨关节炎大鼠血清中TNF-a和MMP-3 含量的影响图；
[0032] 图4为本发明实施例3制备的药物组合物对骨关节炎大鼠关节腔中TNF-a和 MMP-3含量的影响图。
【具体实施方式】
[0033] 下面通过【具体实施方式】来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明 了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
[0034] 连施俩I1
[0035] 在本实施例中，考察补骨脂甲素对葡萄糖醒酸转移酶UGTlAl的抑制作用，实验方 法如下：
[0036] 在葡萄糖醒酸转移酶代谢反应体系（P册.5的Tris-肥1缓冲液含5mMMgClz及 0.05mg/ml重组人UGT1A1)中分别加入底物（4-甲基-7-径基香豆素、洛索洛芬活性代谢 物S-洛索洛芬醇、舒林酸和氣比洛芬），于37°C条件下预解育3分钟后加入不同浓度的补 骨脂甲素（0-50yM)。向反应体系中加入10yL40mMUDPGA(终浓度2mM)开始反应；30分 钟后，加入200yL冰冷乙腊，剧烈震荡后，终止反应；用高速冷冻离屯、机在4°C，20, 000Xg 的条件下，高速离屯、20分钟后，取上清液，对目标物（舒林酸和氣比洛芬的葡萄糖醒酸化产 物）进行LC-UV或LC-MS检测。计算补骨脂甲素加入前后对产物生成的抑制率，用软件拟 合补骨脂甲素的抑制曲线并计算抑制常数IC50。补骨脂甲素对UGTlAl催化舒林酸葡萄糖 醒酸化的抑制曲线如图IA所示，补骨脂甲素对UGTlAl催化氣比洛芬葡萄糖醒酸化的抑制 曲线如图IB所示，其半数抑制率ICs。分别为1. 83yM及1. 79yM，提示其对葡萄糖醒酸转 移酶UGTlAl具有很强的抑制作用。 阳的7] 连施俩I2
[003引在本实施例中，考察由不同质量配比的补骨脂甲素与非酱体抗炎药制备成的药物 组合物对大鼠炎症的治疗效果，方法如下：
[0039] 分别称取补骨脂甲素与非酱体抗炎药洛索洛芬钢，分别粉碎过80目筛，按照1:1、 2:1、3:1、4:1、5:1、6:1、7:1、8:1和9:1将补骨脂甲素与非酱体抗炎药洛索洛芬钢混合，取 混合后的药物lOOg，加入适量簇甲基纤维素钢溶液（含簇甲基纤维素钢250g)W及崩解剂 交联聚维酬lOOg，混匀后，压片制得药物组合物片剂。 W40] 健康雄性SD大鼠110只，体重180-220g。适应性喂养1周后，随机分为对照组，阳 性组，药物组合物组（1:1组、2:1组、3:1组、4:1组、5:1组、6:1组、7:1组、8:1组、9:1组），共11组，每组8只。按洛索洛芬钢8mg/kg灌胃给药，每日一次。对照组给予2 %簇甲基纤维 素钢溶液；阳性组给予双醋瑞因溶液，给药量为9mg/kg。每只大鼠右后肢足拓皮内注射4% 木瓜蛋白酶生理盐水溶液0. 每隔3d注射1次，连续注射3次。每隔7天测量左右后足 体积（mL)，直至28天。肿胀度（％)=左后足体积-右后足体积/右后足体积X100%。
[0041] 补骨脂甲素与非酱体抗炎药洛索洛芬钢在不同质量配比下形成的药物组合物对 大鼠足后肢肿胀度（％)的影响如图2所示，结果表明，本发明药物组合物对木瓜蛋白酶所 致的大鼠炎症有显著的缓解作用。补骨脂甲素与洛索洛芬钢的质量配比在2:1到4:1范围 内的效果优于其他比例，其中最佳效果的补骨脂甲素与洛索洛芬钢的质量配比为3:1。
[0042] 对比例1
[0043] 该对比例中药物组合物的制备方法与实施例2相同，不同的是补骨脂甲素与非酱 体抗炎药洛索洛芬钢的质量配比设定为0. 5:1和10:1 (补骨脂甲素与非酱体抗炎药洛索洛 芬钢的总质量在药物组合物中的质量比与实施例2保持一致），分别在运两种质量配比下 制备得到药物组合物片剂。 W44] 对药物组合物对大鼠足后肢肿胀度（％)的影响W及所引起的肝毒性进行研究， 结果发现，质量配比设定为0.5:1的药物组合物组与对照组相比，对大鼠足后肢肿胀度 (%)的影响无太大差别，因此，在补骨脂甲素与非酱体抗炎药洛索洛芬钢的质量配比低 于1:1时，药物组合物对木瓜蛋白酶所致的大鼠炎症无显著的缓解作用。质量配比设定为 10:1的药物组合物组与对照组相比，虽然对大鼠足后肢肿胀度（％)具有一定的降低作用， 但是其导致的肝毒性显著提高。
[0045] 连施俩I3
[0046] 在本实施例中，利用补骨脂甲素和非酱体抗炎药洛索洛芬钢来制备药物组合物， 方法如下：
[0047] 分别称取补骨脂甲素与非酱体抗炎药洛索洛芬钢，补骨脂甲素（75g)与碳酸巧 (150g)混合后粉碎过80目筛，洛索洛芬钢粉碎过80目筛，补骨脂甲素（75g)与洛索洛芬 钢（25g)按照3:1的质量比混合均匀后，加入适量簇甲基纤维素钢溶液（含簇甲基纤维素 钢250g，混匀干燥后制粒。该颗粒与崩解剂交联聚维酬（100g)压片后包衣即可得片剂，其 中每片含补骨脂甲素150mg，洛索洛芬钢50mg。
[0048] 连施俩I4
[0049] 在本实施例中，利用补骨脂甲素和非酱体抗炎药舒林酸钢来制备药物组合物，方 法如下：
[0050] 分别称取补骨脂甲素与非酱体抗炎药舒林酸钢，补骨脂甲素（75g)与碳酸巧 (150g)混合后粉碎过80目筛，舒林酸钢粉碎过80目筛，补骨脂甲素（75g)与舒林酸钢 (25g)按照3:1的质量比混合均匀后，加入适量簇甲基纤维素钢溶液（含簇甲基纤维素钢 250g，混匀干燥后制粒。该颗粒与崩解剂交联聚维酬（100g)压片后包衣即可得片剂，其中 每片含补骨脂甲素150mg，舒林酸钢50mg。 W引]连施俩I5
[0052] 在本实施例中，利用补骨脂甲素和非酱体抗炎药横基舒林酸来制备药物组合物， 方法如下：
[0053] 分别称取补骨脂甲素与非酱体抗炎药横基舒林酸，补骨脂甲素（150g)与微晶纤 维素（150g)混合后粉碎过80目筛，横基舒林酸粉碎过80目筛。补骨脂甲素（150g)与横 基舒林酸（50g)按照3:1的质量比混合均匀后，加入适量径丙基纤维素溶液（含径丙基纤 维素450g)W及交联径甲基纤维素钢（100g)混匀干燥后制粒即得补骨脂甲素-横基舒林 酸药物组合物，将该药物组合物分装后制成胶囊剂，使得每个胶囊含补骨脂甲素150mg，横 基舒林酸50mg。
[0054] 连施俩I6
[0055] 在本实施例中，利用补骨脂甲素和非酱体抗炎药双氯芬酸来制备药物组合物，方 法如下：
[0056] 分别称取补骨脂甲素与非酱体抗炎药双氯芬酸，补骨脂甲素（150g)与糊精 (100g)混合后粉碎过80目筛，双氯芬酸粉碎过80目筛。补骨脂甲素（150g)与双氯芬酸 (50g)按照3:1的质量比混合均匀后，加入适量甲基纤维素溶液（含甲基纤维素200g)，混 匀干燥后制粒即得补骨脂甲素-双氯芬酸药物组合物。将该药物组合物进行压片成型制成 片剂，每片含补骨脂甲素150mg，双氯芬酸50mg。 阳化7] 连施俩I7
[0058] 在本实施例中，利用补骨脂甲素和非酱体抗炎药氣比洛芬来制备药物组合物，方 法如下：
[0059] 分别称取补骨脂甲素与非酱体抗炎药氣比洛芬，补骨脂甲素（75g)与憐酸氨巧 (200g)混合后粉碎过80目筛，洛索洛芬钢粉碎过80目筛。补骨脂甲素（75g)与氣比洛芬 (25g)按照3:1的质量比混合均匀后，加入淀粉浆（700g)，混匀干燥后制粒即得补骨脂甲 素-氣比洛芬药物组合物。将该药物组合物分装后制成胶囊剂，使得每个胶囊含补骨脂甲 素150mg，氣比洛芬50mg。