一种药物组合物及其制备方法和应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，设及一种药物组合物及其制备方法和应用。
【背景技术】
[0002] 骨关节炎（osteoarthritis,OA)是一种退行性病变，系由于增龄、肥胖、劳损、创 伤、关节先天性异常、关节崎形等诸多因素引起的关节软骨退化损伤、关节边缘和软骨下骨 反应性增生，又称骨关节病、退行性关节炎、老年性关节炎、肥大性关节炎等。临床表现为缓 慢发展的关节疼痛、压痛、僵硬、关节肿胀、活动受限和关节崎形等。国内外的流行病学调查 显示，骨关节炎的总患病率约为15 %，随着年龄的增长，其患病率不断增加，75岁W上人群 中，80%患有骨关节炎O^ieumDisClinNodhAm. 2013;39:1-19)。随着中国人口老龄化， 运一问题也更加突出。目前，中国60岁W上人口已超过1亿，估计骨关节炎患者最少约为 5000万，严重危及人们的健康生活。
[0003] 骨关节炎的发病机制及病因十分复杂，目前普遍认为骨关节炎从关节软骨起病， 逐步影响整个关节结构，包括软骨下骨、初带、滑膜、关节囊及关节外肌肉，最终因关节软骨 全部脱失而导致关节崎形和功能丧失。与年龄、肥胖、炎症、创伤及遗传因素等有关巧heum DisClinNodhAm. 2013;39:1-19)。骨关节炎常常发于负重大、活动多的关节，如膝、脊 柱（颈椎和腰椎）、髓、踩、手等关节。关节软骨的退变与破坏是骨关节炎最基础的病理改 变，即W软骨细胞及软骨下骨组织的进行性损伤与退变为核屯、，从而累及骨质、滑膜及附属 组织细胞释放炎症细胞因子，从而产生炎症，导致关节肿胀及疼痛和不同程度的功能障碍 化ancet. 201118 :377:2115-26.)。炎症细胞因子如白细胞介素（interle址in,IL)、肿瘤坏 死因子（tumornecrosisfactor,TNF)可诱导软骨细胞分泌降解软骨基质的蛋白醇类，如 基质金属蛋白酶等，从而加速关节软骨的退变进程。其中肿瘤坏死因子a(TNF-a)、基质金属 蛋白酶-3(MMP-3)是参与骨关节炎发病过程的重要介质。
[0004] 在骨关节炎治疗上人们期吩通过减轻或消除疼痛，矫正崎形和关节力线，达到改 善或者恢复关节的功能，达到提高生活质量的目的。目前药物治疗是骨关节炎治疗的主 要方式。针对骨关节炎的药物治疗方式大体上可分为局部药物治疗、全身镇痛药物治疗、 关节腔注射治疗、改善病情类药物及软骨保护剂治疗等五大类。其中，非酱体抗炎镇痛药 (NSAIDs)是骨关节炎患者首选治疗药物，其在减轻或消除疼痛，减缓局部炎症等方面优势 显著，同时局部及全身药物治疗还具有适用面广、方便患者自主、长期使用等优势。因此，W NSAI化为主的药物治疗一直是骨关节炎治疗中最普遍、最重要的治疗方式。洛索洛芬钢是 NSAIDs中的代表药物，具有镇痛、抗炎作用，而且起效快、作用强，安全性高等优势。上市W 来，在治疗骨关节炎引起的疼痛与炎症方面的疗效与安全性得到了确切证实。但是，洛索洛 芬在内体的半衰期较短（约1小时），需反复服药W维持体内有效药物浓度。此外，洛索洛 芬等非酱体抗炎药只能对骨关节炎所产生的炎症与疼痛产生作用，而对骨关节炎的发病基 础关节软骨的损伤退变没有显著的疗效，也即治标不治本，患者服用后仅能缓解当前症状， 无法根治疼痛的反复发作。
[00化]中草药补骨脂是豆科植物补骨脂PsoraleaCoyrliofliaL.的干燥成熟果实。补 骨脂为常用补益中药，味辛，苦，归肾、脾经，具有溫肾补阳、纳气、止泻之功效，临床应用情 况表明补骨脂确有强筋骨的作用。现代药理研究结果也表明补骨脂提取物及补骨脂甲素 度avachin)等主要化学成分可促进新骨的形成W及骨细胞的增殖和分化成熟，并抑制破骨 细胞的活性，发挥促进骨形成和抑制骨吸收的双重作用。补骨脂甲素是补骨脂提取物中的 一个代表性化合物，国内外研究发现补骨脂甲素不仅具有类雌激素活性，还具有抗骨质疏 松及促进原软骨细胞增殖等活性（Phytomedicine，2010 ;17:126-31&BiomolIlier2012; 20:183-8)O
[0006] 然而，长期W来，在骨关节炎治疗领域，一直缺乏兼具抗炎镇痛和促进软骨细胞增 殖的药物。因此，有必要开发一种既可W缓解骨关节炎疼痛症状，又可W修复软骨组织的药 物，进而从根本上实现骨关节炎标本兼治的效果。
【发明内容】
[0007] 针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种药物组合物及其制备方法和应 用。
[0008] 为达到此发明目的，本发明采用W下技术方案：
[0009] 一方面，本发明提供一种药物组合物，所述药物组合物包含药物有效成分和药用 辅料，其中所述药物有效成分为补骨脂甲素和非酱体抗炎药。
[0010] 本发明将中药补骨脂中的天然活性成分补骨脂甲素与非酱体抗炎药组合，制成药 物组合物，补骨脂甲素与非酱体抗炎药组合具有协同治疗效果，不仅可消除骨关节炎所引 起炎症与疼痛，还可修复与促进关节软骨细胞的再生与增殖，从而抑制骨关节炎患者由于 关节软骨细胞衰退所引起的炎症与反复发作的疼痛，从而起到标本兼治的作用。同时补骨 脂甲素还可延长非酱体抗炎药的代谢半衰期，从而发挥长效的镇痛抗炎作用。
[0011] 在本发明所述的药物组合物中，所述药物有效成分在药物组合物中的质量百分含 量为10-40%，例如10%、12%、14%、16%、18%、20%、22%、24%、26%、28%、30%、32%、 ：34%、36%、38%或 40%。
[0012] 在本发明中所述药物有效成分是指药物组合物中对治疗起主要作用的药物成分。
[0013] 在本发明所述的药物组合物中，所述药物有效成分中补骨脂甲素与非酱体抗炎药 的质量配比为 1:1-9:1,例如 5:1、2:1、2. 5:1、3:1、3. 5:1、4:1、4. 5:1、5:1、5. 5:1、 6:1、6.5:1、7:1、7.5:1、8:1、8.5:1或9:1，优选为2:1-4:1，更优选为3:1。
[0014] 在本发明所述的药物组合物中，所述补骨脂甲素为中药补骨脂中的天然活性成 分，其结构如式I所示：
[0015]
[0016] 在本发明所述的药物组合物中，所述非酱体抗炎药为洛索洛芬、双氯芬酸、舒林 酸、横基舒林酸、吗I噪美辛、氣比洛芬、糞普生或它们的钢盐中的任意一种或至少两种的组 合，优选洛索洛芬钢或舒林酸钢。
[0017] 在本发明中，无论非酱体抗炎药选择本发明所述的哪种非酱体抗炎药或是至少两 种的组合（洛索洛芬、双氯芬酸、舒林酸、横基舒林酸、吗I噪美辛、氣比洛芬、糞普生或它们 的钢盐中的任意一种或至少两种的组合），均采用补骨脂甲素与非酱体抗炎药的质量配比 为1:1-9:1(当非酱体抗炎药为两种或两种W上的组合时，只要保证补骨脂甲素与非酱体 抗炎药的质量配比为1:1-9:1，对于几种非酱体抗炎药之间的相对配比无特殊限定），当质 量配比低于1:1时，药物的疗效作用并不是很明显，而当质量配比高于9:1后，肝毒性会大 大增加，因此将质量配比限定在1:1-9:1，并且在质量配比2:1-4:1时效果较佳，在质量配 比为3:1时效果最好。
[0018] 在本发明所述的药物组合物中，所述药用辅料为但不限于填充剂、黏合剂或崩解 剂中的任意一种或至少两种的组合；优选填充剂、黏合剂和崩解剂的组合。
[0019] 优选地，所述填充剂为微晶纤维素、碳酸巧、憐酸氨巧或糊精中的任意一种或至少 两种的组合，优选碳酸巧。
[0020] 优选地，所述黏合剂为淀粉浆、径甲基纤维素、径丙基纤维素、乙基纤维素或甲基 纤维素中的任意一种或至少两种的组合，优选为径甲基纤维素。
[0021] 优选地，所述崩解剂为交联径甲基纤维素钢、交联聚维酬、簇甲基淀粉钢或淀粉中 的任意一种或至少两种的组合，优选为交联径甲基纤维素钢。
[0022] 本发明所述的药物组合物的剂型为口服剂型，优选为片剂或胶囊剂。
[0023] 另一方面，本发明提供了如第一方面所述的药物组合物的制备方法，所述药物组 合物的制备方法为：将药物有效成分W及药用辅料混匀，制成所需剂型，得到所述药物组合 物。
[0024] 另一方面，本发明提供了如第一方面所述的药物组合物在制备用于治疗骨关节炎 的药物中的应用。
[0025] 本发明的药物组合物可作为治疗骨关节炎的临床药物，其中补骨脂甲素具有修复 与促进关节软骨细胞的再生与增殖作用，非酱体抗炎药具有抗炎镇痛功效，两者组合后不 仅可W显著缓解骨关节炎所引起炎症与疼痛，还可W修复与促进关节软骨细胞的增殖，且 在药效学及药代学上均显示了明显的协同效应。
[00%] 相对于现有技术，本发明具有W下有益效果：
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