作为sirt1蛋白激动剂的用图
【技术领域】
[0001] 本发明涉及中药药理领域，尤其涉及一种20 (S)-人参皂苷Rg3作为SIRT1蛋白激 动剂的用途。
【背景技术】
[0002] 机体能量代谢紊乱是多种疾病发生发展的重要病因。线粒体是机体能量代谢的重 要细胞器。研究表明，机体在环境改变时会做出适合机体的代谢反应，这些代谢适应是在细 胞水平上对线粒体功能的一种微调，而这种微调一般受PGC-1a的调节控制，它会在机体 需要能量时辅助线粒体活动，同时也会在能量要求很低时减少线粒体数量。PGC-1a主要作 用于细胞，能够使细胞随环境的变化产生相应的能量，包括线粒体合成增强、细胞呼吸率提 高，以及能量底物的利用等。PGC-1a作为辅助代谢调节因子可促进线粒体的生物合成，通 过PGC-1a作为效应器去控制线粒体功能及能量的动态平衡。
[0003] 缺血性心脏病以及扩张型心力衰竭患者大多会出现心肌冠脉供血不足、心肌收缩 性减弱等，从而导致了心肌能量代谢障碍，进而进一步加剧病情发展。正常情况下，心脏 维持收缩功能和基础代谢所需要的能量主要是由脂肪酸和葡萄糖氧化代谢产生的ATP提 供。其能量代谢包括对血液中脂肪酸、葡萄糖等底物的利用，对线粒体呼吸链产生能量的氧 化-磷酸化过程以及对ATP的转移和利用。当心肌缺血缺氧或心肌结构改变导致心肌肥大 时，心肌将底物转化成ATP的能力会变弱，心肌线粒体结构和功能也会发生异常，导致氧化 呼吸功能减退。而ATP转移和利用受损后，会导致平均ATP浓度下降、肌酸激酶转移ATP能 力降低，最终使心脏收缩功能受限。因此，近年来学术界提出改善能量代谢可用于心血管疾 病的防治。通过药物介入以改善心肌能量代谢可在此病中发挥有益的效应，目前唯一上市 销售的心肌能量调节剂为曲美他嗪，可通过阻断3-KAT酶抑制脂肪酸氧化，进而促进葡萄 糖氧化，在有限供氧的情况下产生更多能量，维持细胞在缺氧或缺血情况下的能量代谢，改 善心脏功能。VanBilsen的衰竭心肌代谢重构概念也证实了心肌细胞能量代谢失调是心力 衰竭的病理生理机制之一。
[0004] 线粒体功能损伤是胰岛素抵抗和2型糖尿病的潜在发病机制之一，PGC-1a可调 节多种组织中线粒体的生物合成及代谢。因此，提高与恢复线粒体功能及其氧化能力将成 为治疗代谢疾病的新方法。
[0005] 位于细胞核及线粒体的NAD+依赖性去乙酰化酶（SIRT1)是参与细胞能量代谢调 节的关键蛋白。SIRT1可对PGC-1a的多个赖氨酸位点脱乙酰化，促进线粒体脂肪酸氧化对 抗低糖环境。当细胞能量储存减少时，NAD+增加，激活SIRT1，随后使PGC-1a去乙酰化成 活性形式，促进线粒体底物氧化能力，产生大量ATP以满足能量需求。因此，近年来研究表 明，SIRT1蛋白活性与如衰老、肿瘤、神经退行性疾病等与年龄相关的慢性疾病的发生发展 密切相关。SIRT1蛋白激动剂被认为在调节能量代谢等方面发挥重要功能。
[0006] 人参皂苷1?&是人参中提取的活性成分之一，具有抑制肿瘤细胞的粘附、增殖以及 抗肿瘤新生血管的形成作用，从而有显著的抗肿瘤作用。但是其在改善能量代谢从而防治 心血管疾病和糖尿病方面还无研究报道。
【发明内容】
[0007] 本发明提供了一种20 (S)-人参皂苷Rg3作为SIRT1蛋白激动剂的用途，通过激活 SIRT1，使PGC-1a去乙酰化成活性形式，促进线粒体底物氧化，产生大量ATP以满足能量需 求，从而达到治疗因能量代谢紊乱引起的疾病的目的。
[0008] 人参皂苷Rg3*子式为C42H72013，该化合物主要有2种常见构型20 (S)-人参皂苷 Rg#P20(R)_人参皂苷Rg3。本发明涉及20⑶-人参皂苷Rg3,结构式如式（I)所示。
[0009]
[0010] 20(S)_人参皂苷Rg3作为SIRT1蛋白激动剂的用途。
[0011] 20 (S)-人参皂苷Rg3为无色粉末，申请人在研究中发现20 (S)-人参皂苷Rg3能够 浓度依赖性地激活SIRT1，现有研究表明SIRT1是参与细胞能量代谢调节的关键蛋白，因此 20 (S)-人参皂苷Rg3作为SIRT1的激动剂，在调节能量代谢方面发挥重要功能。
[0012] 20 (S)-人参皂苷Rg3在制备增加心肌能量代谢药物中的应用。
[0013] 心肌能量代谢障碍会加剧缺血性心功能不全病情的发展，学术界提出维持细胞在 缺氧或缺血情况下的能量代谢，可以改善心脏功能。本研究发现，20 (S)-人参皂苷Rg3可以 促进受损的心肌细胞中线粒体的生物合成，增强心肌细胞对底物的氧化代谢，提高ATP含 量。
[0014] 20 (S)-人参皂苷Rg3在制备治疗缺血性心脏病药物中的应用。
[0015] 研究表明，20 (S)-人参皂苷Rg3可以显著提高缺血性心功能不全模型的射血分数 和左心室缩短分数值，改善缺血引起的慢性心功能不全的症状，故可以应用到治疗缺血性 心脏病药物的制备中。
[0016] 20 (S)-人参皂苷Rg3在制备调节糖代谢药物中的应用。
[0017] 20 (S)-人参皂苷Rg3在制备治疗2型糖尿病药物中的应用。
[0018] 研究证明，20 (S)-人参皂苷Rgjg够显著降低2型糖尿病模型随机血糖和空腹血 糖水平，改善血糖代谢，故可应用到治疗2型糖尿病药物的制备中。
[0019] -种药物组合物，包含作为有效成分的20 (S)-人参皂苷Rg3。
[0020] 作为优选，包括药物制剂允许的药物赋形剂或载体。该药物组合物可以通过静脉、 口服、舌下、经肌肉或皮下、皮肤黏膜途径给药。
[0021] 作为优选，药物组合物的制剂形式为液体制剂或固体制剂。各剂型均可以以药学 常规方法制备而成。
[0022] 本发明具备的有益效果：本发明首次公开了 20 (S)_人参皂苷Rg3作为SIRT1的激 动剂在调节心肌能量代谢障碍和血糖代谢紊乱中的用途，从而达到治疗缺血性心脏病和2 型糖尿病的目的。
【附图说明】
[0023] 图1为实施例1不同浓度人参皂苷1^3对SIRT1激动作用的关系图。
[0024] 图2为实施例2人参皂苷Rg3对心肌细胞氧化损伤模型的作用结果图；其中A为 ATP含量检测结果比较图，B为mtDNA含量检测结果比较图，C为细