搅拌边加入乙醇，同时降温至-5°C;搅拌速度为240转/分钟；乙醇的重量为亚 叶酸钙、45%N-甲基乙酰胺水溶液的混合溶液重量的7倍，加入速度为95毫升/分钟；降温 速度为l〇°C/小时； (3) 混合溶剂加完后，得到晶体后静置析晶；过滤，洗涤，真空干燥6小时，得到亚叶酸 钙化合物。
[0017] 制备得到的亚叶酸钙晶体使用Cu-Ka射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1 所示。
[0018] 实施例2:亚叶酸钙组合物的制备 组成为：本发明制备的亚叶酸钙晶体1重量份，无水碳酸钠0. 001重量份。
[0019] 制备方法为： (1) 按比例称取亚叶酸钙晶体和无水碳酸钠，充分混合； (2) 分装至灭菌后的西林瓶中并加塞。
[0020] 实施例3:亚叶酸钙组合物的制备 组成为：本发明制备的亚叶酸钙晶体1重量份，无水碳酸钠〇. 0015重量份。
[0021] 制备方法为： (1) 按比例称取亚叶酸钙晶体和无水碳酸钠，充分混合； (2) 分装至灭菌后的西林瓶中并加塞。
[0022] 实施例4:亚叶酸钙组合物的制备 组成为：本发明制备的亚叶酸钙晶体1重量份，无水碳酸钠〇. 002重量份。
[0023] 制备方法为： (1) 按比例称取亚叶酸钙晶体和无水碳酸钠，充分混合； (2) 分装至灭菌后的西林瓶中并加塞。
[0024] 实施例5:亚叶酸钙组合物的制备 组成为：本发明制备的亚叶酸钙晶体1重量份，无水碳酸钠0. 0025重量份。
[0025] 制备方法为： (1) 按比例称取亚叶酸钙晶体和无水碳酸钠，充分混合； (2) 分装至灭菌后的西林瓶中并加塞。
[0026] 实施例6:亚叶酸钙组合物的制备 组成为：本发明制备的亚叶酸钙晶体1重量份，无水碳酸钠〇. 003重量份。
[0027] 制备方法为： (1) 按比例称取亚叶酸钙晶体和无水碳酸钠，充分混合； (2) 分装至灭菌后的西林瓶中并加塞。
[0028] 试验例1:溶解性试验 将以下亚叶酸钙的溶解度进行检测： 对比例：市售亚叶酸钙(浙江大为药业有限公司）。
[0029] 测定在20°C条件下100g水的饱和溶液中亚叶酸钙的质量，实验结果如表1所示。 [0030] 表1溶解度对比试验结果
由表1可以看出，本发明亚叶酸钙的水溶性大大提高，给制剂制备带来了方便。
[0031] 试验例2:流动性试验 方法：按照本发明实施例1的方法制备亚叶酸钙晶型化合物三批样品，分别取样，采用 固定漏斗法，将漏斗置于坐标纸上的适宜高度，使亚叶酸钙从漏斗口自由流下，直到形成的 圆锥体顶部与漏斗口接触，测出亚叶酸钙堆积层的斜边与水平线的夹角（休止角0 )，结果 见表2所示。
[0032] 表2亚叶酸钙的流动性试验结果
试验例3:加速试验 将本发明实施例2-4在40°C、相对湿度75%的条件下加速试验6个月，试验结果见表 3〇
[0033] 表3加速试验结果
由表3可以看出，实施例2-4所含水分、总杂、单杂、不溶性微粒含量低，且经加速试验 后无明显变化，对其他实施例进行了相同的试验，得到了相似的试验结果。
【主权项】
1. 一种抗肿瘤辅助用药亚叶酸钙组合物，其特征在于，所述的组合物的组成为：亚叶 酸钙1重量份，无水碳酸钠0. 001-0. 003重量份；所述的亚叶酸钙为晶体，使用Cu-Ka射线 测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。2. 根据权利要求1所述的抗肿瘤辅助用药亚叶酸钙组合物，其特征在于，所述的组合 物的组成为：亚叶酸钙1重量份，无水碳酸钠0. 0015-0. 0025重量份。3. 根据权利要求2所述的抗肿瘤辅助用药亚叶酸钙组合物，其特征在于，所述的组合 物的组成为：亚叶酸钙1重量份，无水碳酸钠0. 002重量份。4. 根据权利要求1-3任一项所述的抗肿瘤辅助用药亚叶酸钙组合物，其特征在于，所 述的组合物的剂型为注射剂，所述的注射剂的制备方法包括以下步骤： (1) 按比例称取亚叶酸钙晶体和无水碳酸钠，充分混合； (2) 分装至灭菌后的西林瓶中并加塞。5. 根据权利要求1所述的抗肿瘤辅助用药亚叶酸钙组合物，其特征在于，所述亚叶酸 钙的晶体制备方法为： (1) 将亚叶酸钙粗品进行研磨，过90目筛，加入到45%的N-甲基乙酰胺水溶液中，边搅 拌边升温至30°C;亚叶酸钙粗品与45%的N-甲基乙酰胺水溶液的重量比为1:10 ;搅拌速度 为180转/分钟；加入活性炭，搅拌50分钟后无菌过滤； (2) 边搅拌边加入乙醇，同时降温至-5°C;搅拌速度为240转/分钟；乙醇的重量为亚 叶酸钙、45%N-甲基乙酰胺水溶液的混合溶液重量的7倍，加入速度为95毫升/分钟；降温 速度为l〇°C/小时； (3) 混合溶剂加完后，得到晶体后静置析晶；过滤，洗涤，真空干燥6小时，得到亚叶酸 钙化合物。
【专利摘要】本发明属于医药技术领域，涉及一种抗肿瘤辅助用药亚叶酸钙组合物，所述的组合物的组成为：亚叶酸钙，无水碳酸钠；所述的亚叶酸钙为晶体，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。本发明所提供的亚叶酸钙的新晶型不同于现有技术的晶型结构，通过试验验证，发现本发明所提供的亚叶酸钙晶型化合物较现有技术相比稳定性好，杂质含量低，在水中的溶解性、流动性较现有技术相比得到明显的改善，解决了现有技术中亚叶酸钙水溶性差、稳定性不好、有关物质含量高的问题，为制剂的制备提供了方便，也大大提高了药效，利用该新晶型化合物制得的粉针剂，稳定性好，与溶剂配伍后稳定性好，不溶性微粒含量极低，非常适于临床应用。
【IPC分类】A61K31/519, C07D475/04, A61P35/00, A61K9/14
【公开号】CN105168220
【申请号】
【发明人】杨献美
【申请人】杨献美
【公开日】2015年12月23日
【申请日】2015年10月8日