难溶性药物口服缓释干乳片及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物制剂领域，涉及难溶性药物的缓释制剂，具体涉及难溶性药物的 口服缓释干乳片及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 目前由高通量药物筛选而得的活性物质约有40%是水难溶性的。难溶性药物体内 溶解溶出性能差，所以存在机体吸收差、口服生物利用度低、难以实现剂型多样化等问题； 一些难溶性药物还具有体内消除速度较快，血药浓度易出现峰谷现象的特点。
[0003]缓控释制剂（sustained or controlled release dosage forms)具有减少用药 总剂量和用药次数，避免血浓峰谷现象，降低毒副作用，提高病人顺应性等优点，在临床上 的应用日益广泛。
[0004]为了达到更好的临床疗效和提高病人顺应性，相当多的难溶性药物需要制备成缓 控释制剂。难溶性药物在制备缓控释制剂时，存在溶解度差、溶出速率慢、药物难以完全溶 出的问题，这些问题导致其释药行为难以调控。故常采用一些增溶技术来改善难溶性药物 的溶解和溶出。常见的增溶技术有：环糊精包合技术、固体分散体技术、胶束增溶技术、微乳 技术等。目前应用增溶技术和缓/控释技术提高难溶性药物的溶解溶出性能和口服生物利 用度，研制难溶性药物的缓/控释制剂已成为药剂学研究的热点方向。
[0005] 自微乳化给药系统（self-microemulsifying drug delivery system，SMEDDS)是 由油相、表面活性剂及助表面活性剂组成的各向同性的混合物，口服后遇体液在胃肠道蠕 动下即可自发形成粒径小于l〇〇nm的0/W型微乳。自微乳给药系统能显著提高难溶性药 物在胃肠的溶解度及其溶出速率；其次因其纳米级的粒径所以胃肠接触面积大能够促进吸 收；微乳还能够通过淋巴系统吸收从而减少肝脏首过效应；总之，自微乳给药系统能够提 高难溶性药物的口服生物利用度。但SMEDDS作为液态制剂，除了具备液体自微乳制剂的 诸多缺点外，更重要的是，SMEDDS可以选择的剂型少。因此人们研究固体自微乳给药系统 (solid self-microemulsifying drug delivery systems，S-SMEDDS)，即米用各种不同的 固体辅料，通过各种工艺（简单吸附、减压干燥、旋转蒸发干燥、喷雾干燥、冻干等），来制备 以固体形成存在的自微乳制剂，例如，自微乳化微丸和自微乳化颗粒剂等。S-SMEDDS具有生 产成本低、生产过程简便可控、稳定性和重现性好、患者服用顺应好、并有多种剂型选择等 优点。
[0006] 干乳剂（dry emultions)是以固态形式存在的乳剂，至少由固体载体材料、油相和 乳化剂组成，通过除去0/W型液体乳剂（此乳剂为广义的上的乳剂，并不限于微乳）中的水 分，得到含油的粉末制剂，应用时加水或遇消化道内的胃肠液能够重新分散为乳剂。因此 固体自微乳给药系统是归属于干乳给药系统这个大范畴的，固体自微乳制剂肯定是干乳制 剂，但干乳制剂未必是固体自微乳制剂。
[0007]缓控释型固体自微乳化制剂是搭载自微乳技术的固体缓控释制剂，其集合了缓控 释的优点、自微乳的优点和固体制剂的优点。采用自微乳化技术能够解决难溶性药物溶解 度差、溶出度差的问题；能够促进难溶性药物从缓控释制剂中溶出完全；能够提高难溶性 药物口服生物利用度。其缓控释的特性，改变了传统SMEDDS速释的特点，使释药缓慢而血 药浓度平稳，避免波峰波谷现象，减小毒副作用和提高病人顺应性。
[0008] 国内外报道的干乳制剂多见于速释型，缓控释剂型相对较少；多见于微丸、微球、 颗粒剂、胶囊剂等剂型，片剂则相对较少。干乳片剂较少的原因是，干乳本身是含油的粉末 剂；而含油片剂的制备，本身就是制剂学上的难点，存在容易松片、黏冲、无法压缩成型性、 需要大量使用吸附剂稀释剂等诸多问题。
[0009] 目前国内外缓释干乳片的制备方法，最常见的是：用固化载体材料固化获得干乳 粉后，再添加缓控释材料混合压片。在固化操作中，若采用非水溶性固体吸附剂，对于吸附 性能较强者（微粉硅胶、多孔性吸附剂等），其干乳粉往往存在溶出度不合格、对溶出条件 要求苛刻（要求溶出介质少、转速大）的问题；对于吸附性能较弱者，则吸附剂需要大量使 用或者多种混合使用才能获得合格的片剂，最终导致片重过大，常为500mg以上。采用此法 的专利，例举如下：CN200910012090、CN01100286。还有很多速释制剂也是采用固体吸附剂 这种固化方法，同样存在上述缺点。如果采用水溶性固化材料，虽然能够溶出完全，但也常 常需要大量使用，例如蔗糖、乳糖、甘露醇等。
[0010] 总之，固化后再添加缓控释材料混合压片的这种方法，固化材料只起到固化作用， 缓控释材料只起到缓释作用；此法制得的片剂，处方组成容易多而复杂，片重大，不利于患 者口服。为获得良好的可压性，此法就必须牺牲片重或者溶出度，可压性、片重和溶出度合 格三者无法兼顾。
[0011] 文献 Tao Y，Wan J，Xu H，et al. European Journal of Pharmaceutical Sciences，2008, 34 (4-5) :274-280.和专利CN200810012923,均为应用延迟释放型材料通 过喷雾干燥技术进行微乳固化方面的资料，但是均没有考察高黏度HPMC缓释干乳粉的粉 体学性质和后续压片的可操作性（堆密度、流动性、压缩成型性等）。因此，高黏度HPMC缓 释干乳粉，是否合适应用于片剂，是否也需要大量稀释剂来改善压缩成型性，是否片重过大 患者服用不方便，和缓释干乳片的释药性能如何，目前尚未有研究，即尚未有一个具体可行 的缓释干乳片的制备方案。除此之外，前者文献中，喷雾干燥用料液的固含量为1.8%，有着 工业耗能较大的缺点；后者专利中使用喷雾干燥凝聚法，该法需要洗涤干燥，工序操作多， 且存在乙醇渗入微囊导致药物泄露的危险。
[0012] 二氢吡啶类（dihydropyridine，DHP)钙拮抗剂，俗称"地平类降压药"，为20世纪 60年代后期研究开发的一类新型药物，现已成为治疗高血压最重要的药物类别之一。第一 代DHP钙拮抗剂又称短效DHP钙拮抗剂，代表药物有硝苯地平和尼卡地平等，其体内半衰期 及药效持续时间均较短；第二代DHP如尼索地平、尼群地平等，与第一代DHP钙拮抗剂相比， 药效持续时间显著延长，但其水溶性较差，即使药物在体内释放完全，生物利用度也较低； 第三代DHP钙拮抗剂克服了前两代DHP钙拮抗剂药效持续时间短及生物利用度低的缺点。
[0013] 第一、二代DHP钙拮抗剂大多为水难溶性化合物，且吸收过程中可发生首过效应， 从而导致其生物利用度较低；此类药物药效持续时间通常较短，需让患者频繁服药，因此依 从性较低；另外，此类药物易有明显的血药浓度峰谷现象，容易造成反射性心率加快等毒副 作用。然而，这些药物又有其独特的临床价值而不能被替代。因此，一种既能解决难溶性药 物溶解性差，又能减少肝脏首过效应，同时能够缓释的给药系统，将是十分有应用价值的。
【发明内容】
[0014] 本发明的目的在于，提供一种难溶性药物口服缓释干乳片及其制备方法。所述难 溶性药物口服缓释干乳片，能够改善难溶性药物的溶解溶出性能，减少药物的肝脏首过效 应，提高药物的生物利用度，同时能够缓慢释放药物，使得血药浓度平稳，减少患者服用次 数。
[0015] 所述难溶性药物口服缓释干乳片，其处方中，亲水凝胶骨架材料既是固化材料，同 时也是缓释材料。
[0016] 所述难溶性药物口服缓释干乳片，能够克服现有缓释干乳制剂的诸多缺点，例如： 处方组成复杂、工艺步骤多、片重过大不便口服、药物溶出度不合格或对溶出条件要求苛刻 (要求溶出介质体积少，转速高）。
[0017] 本发明的另一个目的在于，提供一种二氢吡啶类钙拮抗剂（第一代和第二代）的 口服缓释干乳片及其制备方法。其优势在于，所述二氢吡啶类钙拮抗剂的口服缓释干乳片 能够克服现有固体自乳化技术中，药物溶出度不合格、对溶出条件要求苛刻，或处方组成复 杂、片重过大，或工序繁琐费时费力，或非缓释制剂等缺点。其优势还在于，能够释药完全， 减少肝脏首过效应，提高口服生物利用度，同时，避免峰谷现象血药浓度平稳，减少患者服 用次数。
[0018] 本发明通过以下技术方案予以实现。
[0019] 本发明提供的难溶性药物口服缓释干乳片及其制备方法，其制备方法为：
[0020] a)使难溶性药物完全溶解于自乳化体系以获得载药自乳化体系；
[0021 ] b)将载药自乳化体系和亲水凝胶骨架材料的水溶液混匀，作为喷雾干燥用料液；
[0022] c)调节合适的喷雾干燥条件，喷雾干燥获得干乳粉；
[0023] d)将干乳粉和制剂所需的常规片剂辅料混合后湿法制粒压片。