头孢地尼分散片及其制备方法

文档序号:8950753阅读:1014来源:国知局
头孢地尼分散片及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物制剂领域,具体地,涉及一种头孢地尼分散片及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 头孢地尼(cefdinir,CAS N0. :91832-40-5)的化学名称为:(6R, 7R) -7- [ (Z) -2- (2-氨基-4噻唑基)-2-羟亚氨基-乙酰氨基]-8-氧代-3-乙烯基-5-硫 杂-1-氮杂双环[4. 2. 0]辛-2-烯-2-羧酸。
[0003] 其结构式为:
[0004]
[0005] 头孢地尼为口服第三代头孢菌素,具有抗菌谱广、毒性低等优点,可用于治疗扁桃 体炎、鼻窦炎、中耳炎、急性支气管炎、肺炎、腹腔、泌尿生殖道感染等,在临床上广泛用于 内、外科、皮肤科、妇产科、泌尿科等敏感细菌导致的感染疾病。
[0006]现有申请号为 CN201410220481. 7、CN201310194902. 9、CN201310470821. 7 及 CN201210583506. 0的专利申请中均提及到了头孢地尼分散片的制备工艺,其中:
[0007] 申请号为CN201410220481. 7的专利文献中公开了一种含有头孢地尼和UF711型 微晶纤维素的口服药用组合物,该药用组合物可采用粉末直接压片法来制备头孢地尼口服 固体制剂。该申请的发明人认为选择一种高成形性、高流动性、低使用量的药用添加剂是采 用粉末直接压片来制备头孢地尼口服制剂的关键,并最终选择UF711微晶纤维素实现粉末 直接压片并提高产品产品稳定性及控制杂质含量。另外,该头孢地尼原料药需过200目筛, 即,控制该头孢地尼原料药的粒径< 75 y m左右。且该专利文献公开的粉末直接压片方法 工艺繁琐,产品收率低,不适宜放大生产。
[0008] 申请号为CN201310194902. 9的专利文献中公开了一种头孢地尼分散片的制备方 法,通过将头孢地尼微粉化,提高产品生物利用度。具体工艺为先将头孢地尼微粉化,控制 其粒径d 5Q< 30 ym,d9Q< 60 ym,d 1QQ< 75 ym ;再将其与辅料崩解剂、甘露醇、甜味剂或矫 味剂、润滑剂混合后压片,即制得分散片。
[0009] 申请号为CN201310470821. 7的专利文献中公开了一种新的头孢地尼晶体,主粒 度为325~525 y m,分布宽度为255~695 y m ;优选主粒度为385~455 y m,分布宽度为 305~585 ym。使用该晶体得到的头孢地尼分散片具有较好的生物利用度、崩解效果、稳 定性。具体工艺为将头孢地尼新晶体与二氧化硅混合后过150目筛(对应控制粒径约为 < 100 ym),继续混合后加入乳糖、羧甲淀粉钠、交联聚维酮混匀,再加入硬脂酸镁混匀后压 片即可,且该制备工艺中还对头孢地尼新晶体进行了预处理,工艺繁杂。
[0010] 申请号为CN201210583506. 0的专利文献中公开了一种头孢地尼分散片的制备方 法,通过将头孢地尼微粉化,控制粒径60-150ym来提高生物利用度。具体工艺为先将头孢 地尼微粉化,控制粒径为60-150ym,并对其余辅料过100目筛后,头孢地尼与部分辅料混 匀后用干法挤压成块,击碎,18目筛制粒,16目筛整粒,再加入剩余辅料混匀后压片即可, 工艺较繁杂,可控性差,且干法挤压易于造成干法制粒机滚轮缠绕,进而容易影响产品的质 量和稳定性。
[0011] 上述公开的专利文献主要通过对头孢地尼进行微粉化或使用特殊的赋形剂提高 产品的生物利用度。但是头孢地尼原料药水溶性差,易产生静电,且流动性差,对湿、热、光 等条件均不稳定,杂质含量严重影响产品的安全性和有效性。因此,在提高产品的生物利用 度的同时还需要降低产品的杂质含量,提高产品的稳定性,才能得到质量优异的产品。

【发明内容】

[0012] 为了解决上述问题,本发明提供了一种头孢地尼分散片,杂质显著降低,产品稳定 性高。
[0013] 本发明还提供了所述头孢地尼分散片的制备方法,采用粉末直接压片法进行生产 制造,且制得的分散片的溶出度、片差等各项性能也能满足技术要求,同时具有较高的收 率。
[0014] 本发明实现上述效果所采用的技术方案是:
[0015]-种头孢地尼分散片,包括以下重量份的组分:头孢地尼50重量份,微晶纤维素 15-75重量份,甘露醇15-75重量份,交联聚维酮1. 5-12重量份,阿司帕坦1. 5-15重量份, 二氧化硅0. 375-7. 5重量份,硬脂酸镁0. 375-7. 5重量份。
[0016] 进一步地,所述头孢地尼分散片,包括以下重量份的组分:头孢地尼50重量份,微 晶纤维素18-63重量份,甘露醇15-60重量份,交联聚维酮5-10重量份,阿司帕坦3-10重 量份,二氧化娃〇. 5-5重量份,硬脂酸镁0. 5-5重量份。
[0017] 进一步地,所述头孢地尼分散片,包括以下重量份的组分:头孢地尼50重量份,微 晶纤维素63重量份,甘露醇21重量份,交联聚维酮10重量份,阿司帕坦3重量份,二氧化 娃1. 5重量份,硬脂酸镁1. 5重量份。
[0018] 进一步地,所述头孢地尼分散片,包括以下重量份的组分:头孢地尼50重量份,微 晶纤维素15重量份,甘露醇75重量份,交联聚维酮1. 5重量份,阿司帕坦2重量份,二氧化 硅0. 375重量份,硬脂酸镁7. 5重量份。
[0019] 进一步地,所述头孢地尼分散片,包括以下重量份的组分:头孢地尼50重量份,微 晶纤维素75重量份,甘露醇15重量份,交联聚维酮2重量份,阿司帕坦1. 5重量份,二氧化 硅7. 5重量份,硬脂酸镁0. 375重量份。
[0020] 本发明通过对头孢地尼分散片处方进行上述优化,至少能够实现显著降低产品杂 质、提高产品稳定性的目的,影响产品质量的降解杂质A含量能够控制在0.26%以下,E-异 构体含量控制在〇. 12%以下,总杂质含量控制在0. 82%以下。
[0021] 粉末直接压片法由于避开了制粒过程、简化工艺等优点而被广泛应用于制药领 域。因此,采用粉末直接压片法制备头孢地尼分散片能够大大降低生产成本,由于现有技术 中公开了头孢地尼的微粉化有利于分散片的溶出速率,因而,现有技术中通常会控制头孢 地尼的粒径在150 y m以内(约等同于过100目筛),既利于提高头孢地尼的粉末直压,又利 于提高药物的溶出速率。但是原料微粉化加大了工业生产的难度。
[0022] 而本申请人基于控制生产成本及优化生产工艺等方面的考虑,提出一种在避免对 头孢地尼微粉化,通过对头孢地尼分散片的配方优化从而保证药物可粉末直接压片且溶出 速率满足要求的技术思路。如上所示优化后的配方中加入了载药量大的微晶纤维素,吸附 头孢地尼原料,同时使用交联聚维酮解决流动性问题。而甘露醇是易溶性辅料,有利于水 分进入片芯,和交联聚维酮配合,能够产生良好的崩解分散作用,解决药物溶出的问题。在 采用该头孢地尼分散片配方进行粉末直接压片制造时,能够避免头孢地尼微粉化,同时保 证药物的溶出度满足技术要求,具体地,对头孢地尼的粒径要求能够放宽至过规格为巾1_ 的筛网(本发明中的符号"巾"均表示直径的意思),即,头孢地尼的粒径能够放宽至< 1_。
[0023] 所述头孢地尼分散片的制备方法具体如下:
[0024] 1)预混合:按处方将头孢地尼、微晶纤维素、甘露醇、交联聚维酮、阿司帕坦以及 二氧化硅混合;
[0025] 2)过筛:将步骤1)所得物料过筛,筛网规格为巾1mm;
[0026] 3)总混合:向步骤2)得到的混合物中加入处方量的硬脂酸镁混合均匀;
[0027] 4)压片。
[0028] 上述制备方法中,在压片步骤之前,还可以包括对待压片粉末含量的检测并计算 应压片重的步骤。
[0029] 上述制备方法中,压片后,还可以进行铝塑包装、复合袋包装等操作。
[0030] 综上,本发明通过对头孢地尼分散片的配方进行优化,具有以下有益效果:
[0031] 1、在粉末直接压片制备工艺过程中,能够避免对头孢地尼微粉化,简化了工艺操 作,头孢地尼和辅料无需分开过筛处理,提高产品收率,适宜扩大生产,且扩大生产后无松 片、裂片以及粘冲等情况发生;
[0032] 2、配方中不含糖类,利于高血糖患者和乳糖不耐受的儿童用药;
[0033] 3、保证药物产品的质量,具体如下:
[0034] 1)保持药品较高的溶出速率,30min溶出度为97. 2-100. 9% ;
[0035] 2)药品中的杂质含量均较低,降解杂质A含量均低于0. 26%,E_异构体含量均低 于0. 12 %,总杂质含量均低于0. 82 %,最大未知单杂均低于0. 05 %,提高头孢地尼分散片 的稳定性;
[0036] 3)药品片差小于±2. 4%,满足规定标准(50mg/片规格重量差异不超过±7. 5%; 100mg/片规格重量差异不超过±5% ),有效保证了药品的质量稳定性,
[0037] 4)药品平均收率大于95%,有效保证了药品的产率和成本控制,利于扩大化生 产;
[0038] 5)分散均匀性好,符合《中国药典》2010年版中的相关规定。
【具体实施方式】
[0039] 下面结合实施例,对本发明作进一步的详细说明,但本发明的实施方式不限于此。
[0040] 实施例1 (该实施例中,取1重量份为lg)
[0041]
[0042] 实施例2(该实施例中,取1重量份为lg)
[0043]
[0044] 实施例3(该实施例中,取1重量份为lg)
[0045]
[0046] 实施例4(该实施例中,取1重量份为lg)
[0047]
[0048] 实施例5(该实施例中,取1重量份为2g)
[0049]
[0050] 实施例6(该实施例中,取1重量份为2g)
[0051]
[0052] 实施例7(该实施例中,取1重量份为2g)
[0053]
[0054]
[0055] 实施例8 (该实施例中,取1重量份为2g)
[0056]
[0057] 上述实施例1-8所示处方的头孢地尼分散片按以下方法制备:
[0058] ①配料:
[0059] 依处方,分别称取相应重量的原料:头孢地尼,相应重量的辅料:微晶纤维素、甘 露醇、交联聚维酮、阿司帕坦、二氧化硅及硬脂酸镁。
[006
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